影响赛可瑞/克唑替尼疗效的临床因素

　　尽管克唑替尼（赛可瑞）是晚期变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的标准化疗方案，但尚未见到影响无进展生存期（PFS）的临床因素。这项研究的目的是确定影响克唑替尼PFS的临床因素，并建立晚期ALK阳性NSCLC的预后模型。

　　回顾了PROFILE 1001、1005、1007和1014（培训队列）的患者的临床病理特征。我们对训练队列（n = 159）中的PFS和总体生存（OS）进行了多变量Cox分析，并基于重要的临床病理因素生成了比例风险模型，然后在独立的验证队列中对模型进行了验证（n = 40）。

　　结果：在训练队列中，客观反应率为81.5％。克唑替尼治疗开始以来的中位PFS和OS分别为12.4和31.3个月。多变量Cox分析显示不良的生产状态，转移器官数量（≥3），并且对克唑替尼的独立治疗均与较短的PFS无关。根据这三个因素得出的分数，有一个或两个因素的患者的中位PFS和OS明显短于没有这些因素的患者（中位PFS：22.4个月，10.5个月和6.5个月；中位OS，未达到分别为29.1个月和11.8个月；每组p<0.001）。该模型也已经在独立的验证队列中进行了验证。

　　结论：行为状态，转移器官的数量以及对克唑替尼的反应会影响克唑替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS。基于这些因素，我们开发了一个简单实用的PFS预测模型。

　　在我们目前的研究中，我们发现三个临床病理因素（表现不佳[ECOG 2至3]，≥3个转移器官，对克唑替尼无反应）与较短的PFS和OS显着相关。由于在克唑替尼治疗期间任何时候都可能发生疾病进展，因此临床医生很难预测个别患者何时会发生疾病进展。因此，预测克唑替尼治疗后的疾病进展是临床上重要的问题。在这项研究中，开发了一个简单实用的模型来预测克唑替尼的PFS，并在一个独立的队列中对其进行了验证。

　　与PFS和OS显著相关临床病理因素是先前公布的结果，并表明，ECOG评分和肿瘤负荷用的表皮生长因子存活相关类似受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）。尽管ECOG的表现状态是癌症的常见预后因素，但据我们所知，尚未报道其在克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC中的使用。作为ALK的明确致癌成瘾临床前和临床研究均显示NSCLC阳性，无论ECOG表现如何，克唑替尼治疗均有效。此外，在未经治疗，表现欠佳的具有EGFR突变的NSCLC患者中，观察到了EGFR TKI后的所谓“拉撒路反应” 。当然，分子靶向药物可用于表现不佳的患者，无明显毒性，且预期的高应答率。然而，无论反应率高如何，表现差的患者的PFS要短于表现良好的患者的PFS。在我们目前的研究中，在ALK阳性NSCLC中，生产状态显着影响了克唑替尼的PFS。

　　大量转移器官也是ALK阳性NSCLC预后不良的独立因素，这与先前有关EGFR TKI的研究一致。尽管没有标准的方法可以反映总体肿瘤负荷，但是大量转移器官可能提示单个患者的肿瘤负荷很大。癌细胞经受来自化学疗法的选择性压力并经历基因型克隆进化。在动物模型中，较大的肿瘤负担更有可能导致遗传复杂的肿瘤，对克唑替尼表现出原发性或继发性耐药。由于耐药突变体克隆可能与肿瘤负担成比例增加，因此在肿瘤负担大的患者中产生耐药克隆的可能性会更高，并且这些患者的克唑替尼的PFS可能较短。由ECOG表现状态，转移器官数量和对克唑替尼的反应组成的预测模型可能会指导医生评估个别患者的预后以及克唑替尼在治疗早期的进展时间。有趣的是，使用PFS的多变量Cox回归分析开发的比例风险模型也适合我们当前的研究。在良好的预后组中延长生存期可能允许使用目前正在开发的其他ALK抑制剂。

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