卡博替尼在晚期RET重排肺癌患者中的2期单臂试验

　　在1-2％的非小细胞肺癌中发现RET重排。卡博替尼（Cabozantinib）是一种多激酶RET抑制剂，可在未选择的肺癌患者中产生10％的缓解率。为了评估卡波替尼在RET重排的肺癌患者中的活性，我们在该分子亚组中进行了一项前瞻性2期试验。

　　RET重排是肺癌致癌作用的驱动因素。与其他复发性基因重排一样，下游RET基因保持完整的酪氨酸激酶结构域，并与多种上游伴侣融合。虽然KIF5B-RET是最常见的，多种其他融合基因如CCDC6-RET，NCOA4-RET，和TRIM33-RET已经报道。RET融合物在体外和体内均处于激活状态。上游基因伴侣提供二聚化结构域，导致配体独立的信号传导。嵌合癌蛋白下游的增加的生长途径活性驱动肿瘤细胞增殖和存活。RET抑制剂的使用导致下游信号传导和肿瘤生长的抑制。

　　RET融合是可以在临床上常规鉴定的基因组改变。这些发现于未选择的肺癌的1-2％，并且往往与其他肺癌驱动因素互斥。患有RET重排肺癌的患者通常从不吸烟，或以前吸烟的历史极少。从病理学的角度来看，RET融合蛋白主要在实体亚型或印戒细胞的肺腺癌中发现。RET可以通过许多测试来鉴定重排，包括逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR），荧光原位杂交（FISH），基于锚定多重聚合酶链反应的RNA测序和基于杂合捕获的广泛下一代测序DNA。卡博替尼是一种多激酶抑制剂，除了具有抗ROS1，MET，VEGFR2，AXL，TIE2和KIT的活性外，还具有低的纳摩尔（IC50 5·2 nM）抗RET活性。卡博替尼的使用可抑制具有RET重排的肺癌模型。

　　如果患者符合以下条件，我们就参加了这项开放性，Simon两阶段的2期临床试验：符合RET重排的转移性或不可切除的肺癌，卡诺夫斯基的机能状态> 70％以及可测量的疾病。卡博替尼的给药剂量为每天60 mg。主要目标是确定总体响应率（RECIST v1·1）。进行此分析的目的是为了治疗接受至少一剂卡博替尼并在基线和至少一个方案指定的随访时间点进行了影像学检查的患者。次要目标是确定无进展生存期，总体生存期和毒性。RET的应计-重新安排了肺癌患者的治疗方案。

　　卡博替尼治疗了26例RET重排的RET肺腺癌。KIF5B-RET是16例（62％）患者中鉴定出的主要融合类型。该研究达到了其主要终点，在25位可评估反应的患者中，有7位观察到了证实的部分反应（总缓解率为28％[95％CI 12–49％]）。与治疗有关的最常见的3级不良事件是4例患者的无症状脂肪酶升高（15％），2例患者的丙氨酸转氨酶升高（8％），2例患者的天冬氨酸转氨酶升高（8％），2例血小板减少症（8 ％）和两名患者的低磷血症（8％）。没有观察到与药物有关的死亡。由于药物相关的不良事件，有19名患者（73％）需要降低剂量。

　　卡博替尼在RET重排的肺癌患者中观察到的活性将RET重排定义为肺癌患者的可操作驱动因素。需要改善对肿瘤生物学的了解和新颖的治疗方法，以改善以RET为导向的靶向治疗的疗效。现在卡博替尼价格是多少，更多详情可咨询下方微信。