曲美替尼trametinib在日本BTC难治性BTC难治性患者中的疗效和安全性

　　基于吉西他滨的治疗仍是尚无二线治疗的胆道癌（BTC）患者的主要治疗手段。BTC患者MAPK途径的异常激活表明其在BTC中的重要作用。曲美替尼是一种有效的，高度选择性的，变构性非竞争性MEK1/MEK2抑制剂。在此II期开放性单臂研究中，我们研究了曲美替尼在日本BTC难治性BTC难治性患者中的疗效和安全性。　　

　　基于吉西他滨的疗法。所有患者每天接受口服曲美替尼2mg一次，直至进行性疾病（PD），死亡或不可接受的毒性。主要目的是确定12周非PD率。次要评估包括安全性，无进展生存期（PFS），总生存期和总缓解率。靶向外显子组测序用于鉴定对曲美替尼单药治疗的敏感性或耐药性的生物标志物。入选了20例胆囊癌（40％），肝内（25％）或肝外（30％）胆管癌，和壶腹壶腹癌（5％）癌（中位年龄为61.5岁）。　　

　　第12周的非PD率为10％（95％置信区间1.2-31.7）；它没有达到25％的阈值率。PFS中位数为10.6周（95％置信区间为4.6-12.1），一年总生存率为20.0％。疾病稳定PD分别在13例（65％）和7例（35％）患者中观察到。没有新的安全信号报告。尽管未达到主要终点，但在一名具有六个体细胞变异的患者中观察到PFS延长，包括ARID1A中的同义NF1外显子12剪接变异和功能丧失变异。必须努力了解反应性突变和对靶向疗法的敏感性。　　

　　胆道癌（BTC）是一种由胆囊和胆管上皮形成的高度致命的恶性肿瘤。它涵盖肝内，肝门周围和肝外胆管癌以及由胆囊引起的癌，其特征是局部淋巴结转移，血管包扎和远处转移。1胆道癌是日本与癌症相关的死亡的第六大主要原因。BTC的预后很差，因为大多数患者都处于晚期，因此被诊断为无法切除的肿瘤。标准的第一线治疗局部晚期或转移性BTC是全身化疗与顺铂和吉西他滨。　

　　与替加氟的替代方案（S-1），口服氟嘧啶，已经显示出可比较的应答率（RR），其与吉西他滨。此外，S-1已被研究作为二线治疗治疗晚期BTC难治吉西他滨。分子靶向剂，例如西妥昔单抗，厄洛替尼，索拉非尼或单独或与化学疗法组合没有显示出有希望在小的相位1b和II期临床试验的结果。由于这些治疗的局限性，目前尚无针对BTC患者的标准二线治疗方法。这突显了对作为第二线治疗选择的新药或化疗方案的需求。　　

　　越来越多的证据表明，RAS和RAF原癌基因被突变，因此在BTC中以很高的速率被激活。这凸显了RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）途径在该病发病机理中的重要性。　　

　　到目前为止，二MEK抑制剂，司美替尼和MEK162（ARRY-438162），已证明有希望的结果，如患者患有不可切除，局部晚期或转移的BTC单药治疗。后，在具有KRAS突变细胞系的BTC模型中，细胞生长受到抑制。因此，基于MAPK途径在胆道癌发生中的重要性以及MEK抑制剂在治疗BTC中显示的潜在活性，对曲美替尼作为不可切除的BTC的一种潜在的新型单药治疗方法进行了研究。　　

　　目前的IIa期研究旨在研究口服MEK抑制剂曲美替尼trametinib在吉西他滨类方案难以治疗的晚期BTC患者中的初步疗效和安全性。详情请扫码咨询：