卡博替尼(Cometriq)能提高吉西他滨的疗效

　　研究中，我们表明c-Met抑制剂卡博替尼（Cometriq）靶向胰腺癌中的干细胞功能，从而诱导细胞凋亡并提高了吉西他滨的疗效。即使在完全对吉西他滨有抗性的PDA细胞中也会发生这种作用。最重要的是，长期长期用卡博替尼反复治疗不会引起长期吉西他滨治疗所引起的明显的细胞凋亡抗性。尽管我们观察到在对卡博替尼治疗14周后响应于抗凋亡信号转导，但同时发生CSC标记SOX2，CD133和c-Met的下调，并可能阻止突触性耐药的发展。

　　对人类细胞和组织的研究表明，c-Met在多种人类癌症（包括胰腺癌）中过表达。12位研究者将c-Met鉴定为胰腺CSC的新标志物，并将c-Met阳性人群定义为致癌人群。同一小组还发现，卡博替尼用异种移植的人PDA组织治疗小鼠会导致肿瘤生长减少和转移阻滞。尽管单独的卡博替尼或吉西他滨能够抑制肿瘤生长，但联合治疗甚至可以在停止治疗后长达32天时完全阻断小鼠的肿瘤生长。这些数据与我们的体外实验相符结果显示卡博替尼和吉西他滨抑制吉西他滨敏感细胞的活力并增强其凋亡。

　　此外，我们证明了自我更新的潜力是有针对性的，因为在联合疗法中抑制集落和球状体形成具有最明显的作用。最重要的是，我们发现卡博替尼在PDA细胞中甚至对吉西他滨都具有抗药性，甚至是有效的。相反，卡波替尼的细胞毒性在非恶性胰腺导管细胞中可忽略不计，这表明副作用低。在一项将卡博替尼（Cometriq）用于330例甲状腺髓样癌患者的研究中，已经对临床副作用进行了评估。卡博替尼治疗的不良反应包括腹泻，口腔炎，掌-红斑感觉综合征，体重减轻，食欲下降，恶心，疲劳，口腔疼痛，头发颜色变化，消化不良和高血压。尽管有这些副作用，但由于肿瘤的进展受到抑制，而且某些患者甚至肿瘤的大小减小，其结果还是有希望的。

　　与观察到的完全对吉西他滨的外在抗药性发展相反，在14周内用不断增加的卡博替尼浓度反复治疗诱导了较小的抗药性。这可以从我们的qRT-PCR实验中得出部分结论，因为我们在七个处理回合的每一轮之后都收集了细胞沉淀，以分离RNA并在实验结束时执行qRT-PCR。

　　我们的结果清楚地表明，与未处理的对照细胞相比，在所有处理回合中Bcl-2和Survivin均被上调，而SOX2的表达被下调。尽管qRT-PCR实验的变异性很高，因为有限的样品可用性我们无法重复该实验，但我们通过蛋白质阵列和Western印迹分析证实了数据。

　　这些实验共同证明卡博替尼可导致抗凋亡蛋白Bcl-2，Survivin，XIAP和cIAP上调，而促凋亡蛋白p53和Bim则下调。然而，这种抗凋亡信号转导的趋势被卡博替尼介导的重编程转录因子SOX2的强烈下调所抵消，参与了干细胞的胚胎发生和自我更新。怀疑c-Met和SOX2之间存在相关性，这可以解释为什么我们观察到抑制c-Met信号后自我更新潜能减弱，或者为什么在小鼠模型中观察到了转移抑制作用。从机理上讲，据报道c-Met激活可诱导干细胞重编程转录因子SOX2，c-Myc，Klf4，Oct4和Nanog的表达，从而抵消胶质母细胞瘤神经球的分化。最有可能的是，c-Met诱导的干细胞重编程也参与了能够自我更新的胰CSC的产生，而卡博替尼可中断这一过程。微信扫描下方二维码了解更多：