曲美替尼trametinib在吉西他滨难治性晚期BTC患者中的临床活性

　　迄今为止，吉西他滨和顺铂的组合一直是晚期BTC的唯一一线姑息治疗，尚无明确的二线治疗选择。本研究是首次概念评估研究，评估曲美替尼在吉西他滨难治性晚期BTC患者中的临床活性。由于尚无针对BTC的二线治疗方法，因此本研究旨在作为一项单臂研究来评估曲美替尼的临床效用，并与S-1和selumetinib的历史单药数据进行比较。　　

　　根据参考研究，S-1和selumetinib的中位PFS分别为10.8和16.1周，而12周非PD率估计分别为25％和60％。进行初步分析以确定第12周的非PD率是否大于或等于阈值率（25％）。在本研究中，研究人员在第12周评估的非PD率为10％（P=.976），表示未达到主要终点。研究者评估的PFS中位数估计为10.6周。这项研究中的三名患者的PFS较长（>12周），其中一名在第13周出现PR，这在第21周得到证实；该患者继续接受研究治疗约120周。在这项研究中未观察到新的安全信号。　　

　　先前试验的结果表明，二线化疗对晚期BTC的疗效有限。II期研究在32例基于5氟尿嘧啶的姑息性化疗难以治疗的BTC患者中进行。在评估了肿瘤反应的29例患者中，有2例达到了PR（RR，6.9％），有6例（20.7％）达到了SD，有21例（72.4％）报告了疾病进展。据报道，吉西他滨作为二线治疗的中位进展时间和中位OS分别为1.6个月和4.1个月。最常见的3/4级AE包括血小板减少症和中性粒细胞减少症。卡培他滨和塞来昔布联合治疗可导致总RR达到9％，中位生存期为19周。据报道，这种组合对胰腺癌/BTC患者安全且疗效中等。另一项研究（n=20）评估了吉西他滨和顺铂联合疗法作为晚期吉西他滨和S-1难治性BTC患者二线治疗的可行性。　

　　尽管未观察到肿瘤反应，但观察到OS适度延长（5.9个月）和进展时间（3.6个月）。两项评估S-1单药作为晚期BTC的二线化疗的II期临床研究显示了中等疗效。系统综述报道Lamarca等人25项评估评估了25项研究（n=761），以确定晚期BTC患者使用二线化疗的证据水平。报告的平均OS为7.2个月，平均PFS为3.2个月，RR为7.7％，该证据被认为是不足的（C级）。另一项对603例患者的回顾性汇总分析报告说，对于晚期BTC患者，在一线铂和吉西他滨联合治疗进展后，二线化疗的价值有限。　　

　　尽管二线治疗在50％的病例中控制了疾病，但由于中位PFS较短，因此不能长期维持。26在一项开放性单臂研究中，口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼和曲美替尼的联合治疗报告了中度临床活动，对晚期胆管癌患者可能产生累积毒性迹象。这项研究在4个月PFS方面没有达到统计上的显着改善，而不是预先设定的无假设的4个月PFS（P=.063）。尽管上述II期临床试验提供了一些科学证据，但仍需要进行足够有力的试验，以确定可能从此类治疗中受益的最合适的治疗方案和患者人群。　　

　　BTC的基因组图谱研究报告了个体患者的潜在突变的高度多样化集合，总体突变负担相对较低，例外的是一小群人，其肿瘤由于DNA错配修复的错误而发生了高突变。的结果有针对性的在我们的临床队列外显子组测序与这些调查结果相一致，与九名患者未能表现出我们两个，其余患者基因的面板和所有的体细胞突变，在验证了哪些体细胞变异体，其中包含DNA错配修复基因的改变。　　

　　在RAF1，MSH6，NOTCH2和PIK3CB中观察到了错义变异，一名患者在ARID1A中显示了移码变异。所有这些基因的变体以前都在较大的队列中的BTC中观察到，最普遍的是在ARID1A中，突变频率为10％-20％。虽然没有KRAS和TP53的款式的临床标本进行鉴定，该群体规模小，这样的阴性结果可能反映了缺乏在这种疾病中占主导地位的致癌驱动程序。　　

　　一名患者观察到的长PFS在两个方面都很显着。首先，在这9名患者的队列中，经验证的8个体细胞突变中有6个在该患者中，这表明该患者的癌症可能超突变。尽管患者在错配修复核酸内切酶PMS2中具有同义变体，但该变体也存在于健康人群中（rs12532895），并且无法在我们的数据集中验证超突变。然而，此结果令人着迷，因为最近已显示出MEK抑制作用可抵抗慢性抗原刺激驱动的T细胞凋亡33预期这种机制在抗原表位发生率较高的超突变肿瘤中尤其重要。鉴于免疫疗法已报道对BTC42患者有益，并且上述机制似乎与程序性细胞死亡1轴平行（至少在临床前同源模型中），因此值得探讨MEK抑制与免疫疗法相结合的方法。　　

　　使BTC患者的临床反应最大化。其次，该患者还拥有一个显着的体细胞变异体：同义NF1外显子12剪接变异体。已发表的数据暗示这种特定的NF1剪接变异体会导致基因功能丧失，这反过来又证明可促进BRAF中MEK的依赖性和曲美替尼的敏感性/RAS野生型黑色素瘤细胞系。如果在BTC中可以揭示类似的功能依赖性，则可能解释了在该患者中观察到的对曲美替尼的异常反应。其他体细胞变异（ARID1A中的移码功能丧失突变，可能会增加PI3K/AKT途径的激活），NOTCH2和PIK3CB中的36和错义突变，与MEK抑制敏感性没有已知的联系。　　

　　该研究的局限性在于，无论突变状态如何，都招募了患者。此外，参与研究的患者人数很少，包含BTC的亚型以及包含接受二线和三线治疗的混合患者，可能导致该试验缺乏疗效。据报道，在原发性肿瘤类型中，胆道癌具有不同的生物学行为和对化学疗法的敏感性。此外，在先治疗方案和/或在先治疗方案的数量方面的差异可能影响化学疗法以及PFS/OS的治疗敏感性。需要进一步研究以研究功效与上述因素之间的关系。　　

　　总之，该研究的主要终点，即第12周的非PD率没有达到统计学意义。尽管未达到主要终点，但在一名患者中观察到PFS延长。总体安全性与迄今为止的曲美替尼单一疗法相当。鉴于下一代测序可评估的活检数量有限，因此尚不清楚在PR受试者中鉴定出的PIK3CB，NOTCH2，ARID1A和NF1突变的重要性。但是，必须努力了解这些突变的作用以及对BTC中曲美替尼trametinib或其他靶向疗法的敏感性。详情请扫码咨询：