卡博替尼(Cabozantinib)是有效的RET抑制剂

　　转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者可使用的治疗方案数量有限，并且对常规化疗和或放疗策略的反应不充分。酪氨酸激酶RET的偶发性和遗传性突变会导致致癌性激活，这与MTC的发病机理有关。卡博替尼（Cabozantinib）是一种有效的MET，RET和血管内皮因子受体2（VEGFR2）抑制剂，以及其他与肿瘤发生和发展有关的酪氨酸激酶抑制剂。这项研究的目的是使用MTC异种移植模型确定卡博替尼对RET的体外生化和细胞抑制特性，以及体内抗肿瘤功效。

　　方法：卡博替尼在生化和基于细胞的测定中进行了评估，该测定确定了该化合物对抗RET的野生型和活化突变体形式的效力。另外，在亚慢性口服给药后，在MTC肿瘤模型中检查了RET和MET的药效学调节和卡博替尼的体内抗肿瘤活性。

　　结果：在生化分析中，卡博替尼抑制多种形式的致癌性RET激酶活性，包括M918T和Y791F突变体。此外，它还抑制了TT肿瘤细胞的增殖，该细胞具有RET的C634W激活突变，而RET突变通常与MEN2A和家族MTC相关。在裸鼠中作为异种移植肿瘤生长的相同细胞中，口服卡博替尼可导致剂量依赖性肿瘤生长抑制，这与循环血浆降钙素水平的降低有关。此外，对肿瘤的免疫组织化学分析显示卡博替尼降低了磷酸化的MET和RET的水平，并降低了肿瘤细胞，增殖和血管形成。

　　结论：卡博替尼是有效的RET抑制剂和已知与MTC相关的RET的普遍突变激活形式，并在体外和体内有效抑制MTC肿瘤细胞模型的生长。

　　Cabozantinib（XL184）是一种有效的MET，RET和VEGFR2抑制剂。在临床前研究中，口服卡博替尼可在多种异种移植模型中迅速而有效地抑制肿瘤生长，导致肿瘤血管系统退化，抑制肿瘤浸润和转移以及延长生存期。这项研究的目的是评估卡博替尼在MTC临床前模型中的体外和体内抗肿瘤功效。

　　在这里，我们表明，除了是MET和VEGFR2（的有效抑制剂），卡博替尼同时抑制野生型和RET的M918T形式。这些活动的组合表明卡波替尼可能对MTC肿瘤细胞以及肿瘤扩展所需的与肿瘤相关的脉管系统具有有效的作用。我们的体外和体内数据支持这一假设。卡博替尼是RET激酶活性和TT细胞体外增殖的有效抑制剂。我们抑制TT细胞增殖的结果与先前的研究一致，该研究还表明卡波替尼比vandetanib，sunitinib或axitinib显着更有效地抑制TT细胞增殖。体内药效学研究显示，单次口服卡博替尼后，TT异种移植肿瘤中的RET受到了明显抑制。在亚慢性肿瘤生长实验中，卡博替尼以良好的耐受剂量有效抑制了TT异种移植肿瘤的生长。研究结束时对剩余肿瘤的分析表明卡博替尼治疗与肿瘤细胞增殖减少，肿瘤脉管系统减少和细胞减少有关，提示诱导肿瘤细胞死亡。这与RET和MET激酶活性大大降低以及降钙素分泌减少有关。

　　这些数据表明，卡博替尼的靶点分布包括与MTC的生长，侵袭和血管生成有关的关键RTK。卡博替尼在MTC患者中的临床经验与这些观察结果一致，在一项1期试验中研究的一组MTC患者中观察到了显着的活性。随后，一项随机，无盲的3期临床试验证明了卡博替尼与安慰剂相比在进行性转移MTC患者人群中的无进展生存期有明显益处。我们注意到，在PTC，RET被激活易位成人患者（约30〜40％），我们的数据（该报告）表明MET过表达也是PTC的共同特征。据报道，卡博替尼是一种有效的抑制RET-PTC易位的PTC细胞系增殖的抑制剂。对PTC患者进行卡博替尼的初步研究表明，该肿瘤类型具有临床活性，并计划进行进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：