他拉唑帕尼talazoparib药代动力学

　　目标：　　

　　体外实验数据表明他拉唑帕尼是P‐糖蛋白(P‐gp)和乳腺癌耐药蛋白转运体的底物。这项开放标签，2臂，药物-药物相互作用的一期研究针对晚期实体肿瘤患者，评估了P-gp抑制剂(伊曲康唑)和P-gp诱导剂(利福平)对单剂量他拉唑帕尼药代动力学的影响。还评估了单剂量他拉唑帕尼与伊曲康唑或利福平的安全性和耐受性。　　

　　方法：　　

　　36例患者入选(A组[伊曲康唑]，n=19；B组[利福平]，n=17)。两组患者均接受2单次口服剂量他拉唑帕尼(0.5mg，A组；单用伊曲康唑(A组)每日多次口服。　　

　　结果：　　

　　伊曲康唑和他拉唑帕尼联合用药使他拉唑帕尼在血浆浓度-时间剖面下的面积从时间0外推至无穷增加了约56%，与他拉唑帕尼单独用药相比，最大血浆浓度增加了约40%。利福平和他拉唑帕尼联合用药使他拉唑帕尼最大观察血药浓度增加了约37%(几何平均比率136.6%[90%置信区间103.2-180.9])；曲线下面积相对于他拉唑帕尼不受影响(几何平均比率102.0%[90%置信区间94.9-110.7])。他拉唑帕尼的总体安全性与之前单剂量给药的研究结果一致。　　

　　结论：　　

　　与单独使用他拉唑帕尼相比，联合使用伊曲康唑增加了他拉唑帕尼的血浆暴露。如果不能避免联合使用强效P‐gp抑制剂，建议减少他拉唑帕尼的剂量。当他拉唑帕尼单独使用和与利福平一起使用时也观察到类似的暴露，这表明利福平对他拉唑帕尼接触的影响是有限的。　　

　　DNA损伤修复(DDR)通路受多聚ADP核糖聚合酶(PARP)调控，抑制DDR缺陷细胞中的PARP可导致不可修复的DNA损伤积累和细胞死亡。PARP抑制剂已被批准用于多种DNA修复基因突变的癌症。他拉唑帕尼是一种PARP抑制剂，可抑制PARP1/PARP2，将PARP诱捕到DNA上，阻止DNA损伤修复，导致DDR基因突变细胞死亡。　　

　　他拉唑帕尼被美国食品和药物管理局批准用于治疗有害或疑似患者有害的生殖系乳腺癌易感基因(BRCA)量变异人类表皮生长因子受体2(HER2)量-局部晚期或转移性乳腺癌cancer4基于结果的关键阶段3EMBRACA研究中，结果显示，与医生选择化疗相比，无进展生存期(PFS)有统计学意义和临床意义上的改善。他拉唑帕尼治疗一般是安全的，耐受性良好。最常见的不良事件(AEs)是细胞减少、疲劳和恶心。3-4级AEs主要是血液学的，在使用他拉唑帕尼的患者中发生率为55%；这些患者中只有1.4%因血液学ae永久停止治疗。　　

　　他拉唑帕尼的推荐剂量是最大耐受剂量(MTD)1mg，每天一次(QD)，这是在一期剂量递增研究中确定的。6药代动力学(PK)分析他拉唑帕尼1毫克QD在晚期肿瘤患者表明等离子体他拉唑帕尼暴露剂量比例在0.025毫克的剂量范围2毫克QD，表明线性PK他拉唑帕尼迅速吸收的平均时间第一次出现最大观察到等离子体浓度(达峰时间)从大约1.0到2.0h后剂量。他拉唑帕尼的肝脏代谢最小，肾脏排泄不变的他拉唑帕尼是主要的消除途径。　　

　　根据单次口服1mg9C-他拉唑帕尼后的尿排泄数据，其绝对生物利用度至少为54.6%，部分吸收至少为68.7%。一项暴露-反应分析表明，在恩布拉斯卡研究中，较高的他拉唑帕尼暴露与较长的PFS相关。这一发现进一步支持使用MTD为1mgQD作为他拉唑帕尼单药治疗固体肿瘤的推荐剂量，以提供最高的可耐受暴露，从而获得最佳的PFS结果。　　

　　在治疗暴露下，他拉唑帕尼不显著诱导或抑制任何酶或转运体。因此，当他拉唑帕尼与相应的底物共给药时，不太可能在临床表现出显著的药物酶或转运体诱导或抑制的药物-药物相互作用。在体外，他拉唑帕尼被证明是P‐糖蛋白(P‐gp)和乳腺癌耐药蛋白转运体的底物。因此，当他拉唑帕尼与P‐gp或乳腺癌耐药蛋白抑制剂或诱导剂分别联合使用时，其血浆浓度可能升高或降低。　

　　使用来自多个临床试验的数据进行的群体PK分析表明，有效的P‐gp抑制剂可使他拉唑帕尼的相对生物利用度提高45%。本研究的目的是评估多剂量伊曲康唑作为P-gp抑制剂或利福平作为P-gp诱导剂对晚期实体肿瘤患者PK的影响以及单剂量他拉唑帕尼（talazoparib）的安全性。详情请扫码咨询：