达克替尼/多泽润和吉达利塞联合治疗头颈癌

　　在头颈癌中结合放射线靶向单个基因的成功率很小。在这项研究中，我们调查了同时靶向两个关键途径是否可能更有效。西妥昔单抗联合达克替尼（多泽润）放疗的早期前景没有通过随后的包括顺铂随机试验而得到加强，但该试验并未改善结局。然而，该药物对于不能耐受顺铂和复发或转移性疾病的局部晚期老年患者仍然很重要。对西妥昔单抗的耐药性与正常EGFR循环失调有关，随后人类表皮生长因子受体2和3（HER2和HER3）二聚化增加，EGFR变体3（EGFRvIII）截短突变的存在和KRAS突变的存在。尽管西妥昔单抗抑制了EGFR，但HER家族成员之间存在的合作和信号冗余已显示可维持常见下游通路的活性。

　　在这项研究中，我们使用了达克替尼，它是一种口服活性的第二代高选择性小分子pan-HER抑制剂，在抑制HNSCC细胞系的生长方面显示出优于西妥昔单抗的作用，并显示出可加性在HNSCC异种移植模型中与无明显附加毒性的辐射联合使用。在达克替尼治疗铂难治性复发或转移性HNSCC的II期临床研究中，有10例患者（21％）表现出部分反应，31例（65％）病情稳定。该药耐受性良好，最常见的不良反应是低度皮肤毒性或腹泻。

　　尽管靶向EGFR仍被认为是对HNSCC进行放射增敏的最有吸引力的途径，但针对单个基因的研究缺乏成功可能是由于癌症中信号通路的复杂性，其中存在多个节点，反馈回路，串扰和冗余。为了克服这些问题，在几个点同时瞄准这些途径可能更有效。据报道，下游存活途径的激活导致对EGFR抑制剂的抗性。在这些下游途径中，PI3K / AKT / MTOR信号转导的失调已被确定为HNSCC放射敏感性的重要决定因素。

　　几项研究已经调查了在体外和在各种实验设置不同PI3K / mTOR抑制剂在HNSCC的效用体内。然而，仅有少数研究报道了PI3K抑制剂与放射线联合使用的疗效。在这项研究中，我们使用了吉达利塞，它是一种高效的PI3Kα，PI3Kγ和mTOR双重抑制剂。重要的是，我们研究了达克替尼和吉达利塞的双重抑制是否进一步增强了放射反应。

　　我们在体外和体内对HNSCC的特征明确的低通行异种移植模型中，研究了将达克替尼和吉达利塞（双重PI3K / MTOR抑制剂）与放射线结合使用的效果。达克替尼在体外显示出与EGFR表达相关的差异性生长抑制作用，而格达列西在两种细胞系中均有效。两种试剂都没有在体外对细胞系进行放射增敏。体内研究表明，达科替尼单独或与放射线联合使用是有效的药物，而加格达替尼的加入尽管抑制了PI3K / MTOR途径中关键基因的磷酸化，但并未增强这两种方式的作用。

　　我们的结果表明，与单一活性最高的药物相比，将两种药物与放射线结合使用不会带来额外的益处。达科替尼作为HNSCC中的放射致敏剂值得进一步研究。现在达克替尼效果也还是比较不错，更多详情可咨询下方微信。