卡马替尼(capmatinib)的临床前数据

　　选择性MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）作为单一药物或联合药物正在多项临床试验中进行研究。在这里，我们描述了卡马替尼的临床前数据，该数据支持合理选择患者的临床生物标志物策略。

　　实验设计：在大型细胞筛选面板中评估了卡马替尼的选择性和细胞活性。在大量的细胞系或患者来源的异种移植模型中，对抗肿瘤功效进行了定量，根据各自模型的基因组情况测试了单药或联合治疗。

　　结果：发现卡马替尼对MET的选择性高于其他激酶。它对以MET扩增，明显的MET过表达，MET外显子14跳跃突变或通过配体肝细胞生长因子（HGF）表达为特征的MET活化为特征的癌症模型具有活性。在以MET为主要致癌驱动因子的癌症模型中，可以通过联合治疗（例如通过添加诱导凋亡的BH3模拟物）来进一步增强抗癌活性。卡马替尼与其他激酶抑制剂的组合可增强针对MET激活与其他致癌驱动因子共存的模型的抗癌活性EGFR激活突变。

　　结论：卡马替尼在临床前模型中的活性与少量合理的基因组特征有关。卡马替尼作为单一药物应答的癌症模型的比例偏低表明，基于这些生物标记物的患者选择策略的实施对于临床发展至关重要。卡马替尼还是其他激酶抑制剂抵抗MET驱动的耐药性的合理组合伙伴。

　　卡马替尼（INC280，前身为INCB28060）是一种高度选择性和有效的MET抑制剂，对具有MET激活作用的临床前癌症模型具有体外和体内活性。在以生物标记物为基础的患者选择标准的指导下，卡帕替尼既可以作为单一药物进行测试，也可以在多项临床试验中进行组合测试。

　　与其他激酶相比，卡马替尼对MET具有高度选择性

　　卡马替尼先前已针对57种人类激酶进行了筛选，并在该组中发现对MET具有选择性。为了扩展这种激酶选择性谱，我们使用KINOMEscan选择性筛选平台测量了卡马替尼在一组442种激酶和与疾病相关的变体中的亲和力。在10μmol/ L的筛选浓度下，比生化分析中报道的目标IC50高1000倍以上，九种激酶被评为命中，与结合的结合减少≥65％的预定截止值捕获矩阵与车辆控件的比较。这些命中包括MET及其两个突变体变体。假设在比他的抗MET活性浓度高得多的卡马替尼浓度下筛选了激酶组，我们确定了所有9个命中的结合常数（Kd）。MET和两个突变体变体的Kd值低于纳摩尔级，与所有其他命中值相比，降低了约1,000倍或更多。

　　值得注意的是，MET突变M1250T和Y1235D对卡马替尼的结合没有显着影响。总而言之，这些数据证实了卡马替尼是一种高度选择性的MET抑制剂。

　　在体外筛选中，推定的自分泌细胞系通常显示出对卡马替尼治疗相对微妙的反应。然而，在体内从该模型导出异种移植物的反应是更为显着，由成胶质细胞瘤细胞系U87-MG。因此，实验条件可能会对此类临床前模型的表观敏感性产生重大影响。先前已经报道了其他针对MET抑制剂的MET / HGF自分泌胶质母细胞瘤异种移植物的退化。当我们治疗胃癌细胞系IM95的异种移植时，它表达更高水平的HGF如在细胞培养上清液中检测到的，mRNA比U87-MG产生的HGF量可观（补充图S1C），生长明显降低，但未观察到退化。该结果证实了表达HGF的癌症模型可以在体内显示出对卡马替尼的明显反应，但是HGF表达的水平似乎不足以对反应深度进行定量预测。微信扫描下方二维码了解更多：