卡马替尼(capmatinib)与MET突变

　　广泛的癌细胞系筛查显示，对选择性和高效MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）的敏感性和或对MET的遗传依赖可以通过不同的MET激活机制来解释，这些机制可以作为预测的生物标志物。其中，MET扩增和明显的MET过表达与体外和体内对卡马替尼的高灵敏度相关。在不同癌症类型中，具有这两种met激活特征的模型的比例较低，这表明可能需要一种非常严格的患者选择方法，这与之前几次使用met靶向药物的阴性临床试验所采取的方法不同。此外，MET扩增模型通常也显示过表达，而相反并不总是正确的，这就提出了一个问题:MET表达还是MET GCN是更有效的预测生物标志物。

　　这些观察结果为卡马替尼的临床探索奠定了基础，我们最初关注的是患者选择的标记物和截止点。一期研究检验了MET表达(IHC)与MET GCN (FISH)在肺癌扩展队列中的预测价值，并得出结论:基于GCN的选择可能会导致更高的应答率。基于GCN的选择现在在涵盖多个GCN范围的队列的II期研究中进一步细化。

　　这项研究也招募了肿瘤带有MET外显子14跳跃突变(METex14)的肺癌患者，该突变与MET扩增部分重叠(43)。由于缺乏模型和扩增重叠，METex14的预测价值在临床前可能被低估，它只是基于临床证据和来自大型癌症样本集的外显子组测序数据作为潜在的分层者出现(21)。这个案例说明，即使是最广泛的癌症模型集合(例如，CCLE)也不能覆盖所有可能的癌症依赖。肺癌中这种基因改变的发生率接近3%(21,444)，而“MET扩增”的发生率是确定的拷贝数截断的函数，需要在正在进行的试验中进行定义。由于临床前模型的缺乏，其他需要临床探索的候选生物标记物是MET激活激酶域突变(45)和MET染色体重排(44,47)。

　　卡马替尼作为肝癌的单药在临床上也进行了研究，发现MET扩增和MET过表达都有助于反应性肿瘤的预选择。目前还没有利用HGF作为选择标记的卡马替尼临床试验，部分原因是发现大多数自分泌模型在体外治疗下仅显示轻微的生长减少。

　　并非所有预测MET改变的模型对卡马替尼的反应程度都相同。MET扩增的NCI-H1993细胞系在MET抑制下未能发生细胞死亡，说明了这一点。值得注意的是，NCI-H1993源自转移，而另一个细胞系(NCI-H2073)是来自同一个病人的原发肿瘤和缺乏放大(49),强调了放大并不总是一个躯干的事件,这可能是重要的,以确定它是否存在克隆而不是subclonal招收患者的事件。支持这个概念,最近遇到了抑制剂的临床报告活动AMG337 esophagogastric癌症描述符合放大检测只在原发肿瘤的转移而不是两个6例,它似乎与更少的临床效益。微信扫描下方二维码了解更多：