卡马替尼（INC280）是一种有效且高度选择性的MET激酶抑制剂，目前正在早期临床研究中进行评估。卡马替尼抑制MET驱动的肿瘤细胞系中的细胞增殖，迁移和凋亡。卡马替尼抑制肿瘤生长的体内以剂量依赖的方式，并极其良好的耐受性，尤其是在小鼠异种移植物MET驱动的胶质母细胞瘤和胃癌。
MET原癌基因位于第7号染色体（7q21-31）上，在胚胎发生和成年期中在肝，肺，胃肠道和肾脏等器官的上皮细胞中广泛表达。HGF结合MET导致其同源二聚化和自身磷酸化在多个酪氨酸残基，包括Y1234和Y1235中的激酶结构域，并且随后Y1349和Y1356中的羧基末端尾部[胞外结构域。MET的酪氨酸磷酸化导致其活化和信号传导效应物（包括衔接子蛋白Grb2，Gab-1，Src和SHC）的活化和募集，随后下游转化子（如PI3K，ERK，PLC-γ，FAK和STAT3）的磷酸化。HGF诱导的MET活化可以触发细胞增殖，存活，运动性，侵入，血管发生和分支形态。
Gab-1通过GRB2与MET结合主要导致磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/ Akt和有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）/ ERK通路的激活。在MAPK级联反应中，MET激活刺激SHC和GRB2募集到Gab-1，导致MAPK激活，以及SHP2募集到Gab-1，后者可以将MET信号连接到MAPK级联反应并延长MAPK磷酸化的持续时间。ERK-MAPK通路负责细胞增殖，细胞周期进程和细胞运动。PI3K的p85亚基可以直接与MET结合并通过AKT途径发出信号，从而刺激细胞存活。负责细胞迁移和对MET信号传导的入侵反应的其他途径包括RAS，CRK和黏着斑激酶（FAK）信号传导。MET结合后的STAT3激活和核易位与组织浸润有关。E3-泛素连接酶c-Cbl引起的MET泛素化导致MET降解，对于MET活性的受控调节至关重要。
一项I期临床研究报告，在MET驱动的晚期实体瘤患者（包括PRCC，NSCLC，HCC，胃癌和其他癌症）中，有24％（8/33）的患者病情稳定。经FISH（MET/着丝粒比≥2.0或MET基因拷贝数≥5）或IHC（MET H）证实，INC280在50％MET失调的EGFR野生型NSCLC患者中显示出单药的初步抗肿瘤功效-得分≥150或50％的肿瘤细胞。
在被发现对EGFR TKI具有抗性的，带有突变EGFR的MET阳性NSCLC肿瘤中，卡马替尼与吉非替尼联用的Ib / II期研究报告了在8/46（17％）的可评估的高MET状态的患者中有部分反应。METCN≥5的患者总缓解率为40％，MET IHC染色强度为3+的患者总体缓解率为38％。出乎意料的是，一些具有高MET表达（IHC 3+）和扩增作用的NSCLC在治疗后表现出肿瘤进展。在II期扩展研究中，应进一步评估平台，试剂和评分系统是否适合MET状态评估。正在进行MET表达NSCLC患者的卡马替尼加厄洛替尼的I期研究。在HCC中，目前正在招募卡马替尼作为一线治疗的II期临床试验，其肿瘤患者的MET通路被激活。现在卡马替尼的效果也还是比较不错，更多详情可咨询下方微信。
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