他拉唑帕尼talazoparib的抗肿瘤作用

　　talazoparib，一种新型高效聚ADP核糖聚合酶1/2(PARP1/2)抑制剂，可以增加HepG2细胞中lncRNAPLK4的表达。重要的是，我们发现他拉唑帕尼诱导的lncRNAPLK4可以作为肿瘤抑制基因，通过Yes相关蛋白(YAP)失活和诱导细胞衰老来抑制肝癌细胞的活力和生长。总之，我们的研究结果揭示了他拉唑帕尼诱导抗肿瘤作用的分子机制，并提出了一种潜在的临床应用他拉唑帕尼靶向lncRNAPLK4/YAP依赖的细胞衰老治疗HCC的方法。　　

　　肝细胞癌基本上是一种遗传疾病，在肿瘤过程中DNA、RNA和蛋白质的大量改变。研究人员致力于探索肿瘤细胞的药理诱导死亡，如凋亡、衰老、自噬等，以寻求治疗HCC的有效策略。在这项研究中，我们首次确认了他拉唑帕尼的抗肿瘤作用。重要的是，我们证明了他拉唑帕尼诱导的lncRNAPLK4可以抑制YAP信号通路，进一步促进HepG2细胞的衰老，这是药物抑制肿瘤细胞增殖的重要分子机制。　　

　　LncRNA调控mRNA的剪接和稳定性，以及蛋白质的翻译。最近的研究提高了我们对lncRNA在肝脏疾病中的功能的认识，特别是在HCC中。几种特异的lncRNA基因可作为HCC诊断和预后的生物标志物，以及干预治疗的靶点。Huang等人报道lncRNACDKN2B反义RNA1(CDKN2B‐AS1)正调控肿瘤生长和微血管侵袭，表明肝癌患者肿瘤分级高，生存期降低。　　

　　CDKN2B‐AS1作为let‐7c‐5p的分子海绵，激活NAP1L1介导的PI3K/AKT/mTOR信号，影响HCC进展。Wang等人发现lnc‐UCID(lncRNA通过与DHX9相互作用上调CDK6)可以竞争性地结合DHX9，并将DHX9从CDK6‐3'UTR中隔离，从而增加CDK6的表达，促进HCC的生长。在这里，我们使用lncRNA芯片技术证明，与正常组相比，lncRNAPLK4在HCC活检中表达显著降低。实时PCR分析也验证了结果。在SMMC7721和HepG2细胞以及人类HSC‐LX2细胞中都发现了lncRNAPLK4的下降。我们的结果表明，lncRNAPLK4可能是一个有前途的HCC标志物和干预靶点。　　

　　他拉唑帕尼是一种新型的高效PARP1/2抑制剂，具有代谢稳定性、口服生物利用度和药代动力学等优点。他拉唑帕尼能抑制肿瘤细胞的增殖和转移，尤其对乳腺癌和小细胞肺癌(SCLC)有明显的抑制作用。他拉唑帕尼最近正在进行多项II期和III期临床试验，是一种有前景的抗肿瘤药物。然而，目前还没有关于评估他拉唑帕尼对肝癌疗效的研究。在这里，我们研究了他拉唑帕利在HCC中的作用。　　

　　研究人员将Huh‐7细胞皮下注射到裸鼠体内，形成异种移植瘤。我们发现他拉唑帕尼不仅能降低HepG2细胞体外活性，还能显著延缓肿瘤生长和抑制肿瘤细胞增殖。有趣的是，talazoparib显著上调了lncRNAPLK4的mRNA水平，而当siRNA基因降低lncRNAPLK4时，细胞活力恢复。此外，他拉唑帕尼诱导S细胞周期阻滞，lncRNAPLK4siRNA显著削弱了这种作用。我们假设他拉唑帕尼可能触发肿瘤细胞衰老。正如预期的那样，他拉唑帕尼诱导HepG2细胞衰老，表现为SAβgal染色阳性细胞的积累和p16、p21和Hmga1表达的增加。

　　近年来，lncRNA与细胞衰老在肿瘤发生中的作用已被证实。这两个看似独立的功能是如何交织在一起的，目前还不清楚。Hippo激酶信号在许多癌症中失活，在肿瘤进展和侵袭中发挥重要作用，包括HCC。先前的一项研究证实，Hippo激酶信号通路的关键分子YAP增加了对靶向RAF和MEK的癌症治疗的耐药性。Sun等人报道，Usp7的哺乳动物同源物HAUSP可通过调节YAP泛素化和降解而成为HCC的重要治疗靶点。Chen等人发现，高迁移率组框(HMGB1)与GA结合蛋白α结合，促进YAP表达，通过诱导缺氧诱导因子1α(HIF1-α)依赖的有氧糖酵解，促进肝脏肿瘤的发生。在本研究中，我们证明了他拉唑帕尼b抑制了YAP的翻译。此外，在他拉唑帕尼的作用下，大量的YAP可以从细胞核转移到细胞质中。此外，YAP过表达质粒恢复了他拉唑帕尼诱导的细胞活力抑制。　　

　　此外，YAP的激活可以削弱他拉唑帕尼在HepG2细胞中的促衰老反应，表现为SAβgal阳性细胞和p16、p21、Hmga1和γ‐H2AX的表达下降。此外，我们的体内实验表明，他拉唑帕尼促进肿瘤细胞衰老，并反过来降低YAP的表达。这些发现共同表明，talazoparib通过抑制YAP诱导细胞衰老可以抑制肿瘤细胞的生长，这与之前的研究一致，即增加YAP可以延缓细胞衰老。LncRNA上调已逐渐被认为是促进强衰老表型、抑制细胞生长的中介。我们还发现，siRNA对lncRNAPLK4的抑制显著抑制了talazoparib诱导的促衰老反应，SAβgal阳性细胞降低了该反应，p16、p21和Hmga1的表达降低了该反应。　　

　　众所周知，端粒酶活性和端粒长度的降低代表着细胞的衰老。我们的结果表明，他拉唑帕尼诱导端粒酶活性下降，而lncRNAPLK4siRNA显著削弱了这一作用。有趣的是，siRNA对lncRNAPLK4的抑制显著增加了YAP的表达。荧光素酶检测表明，他拉唑帕尼削弱了YAP的活性，而lncRNAPLK4siRNA增强了荧光素酶活性。因此，我们的数据表明，YAP失活是lncRNAPLK4下调的下游事件，并触发肿瘤细胞衰老，这可能是他拉唑帕尼抑制肝癌细胞生长的关键机制。我们迫切需要进一步确定lncRNAPLK4调控肝癌细胞YAP失活的机制。　　

　　总之，我们的研究结果表明他拉唑帕尼在肝癌异种移植物中具有抗肿瘤作用。从机制上讲，talazoparib通过特异性地促进lncRNAPLK4上调来抑制肿瘤细胞生长，随后是YAP失活，最终导致肝癌细胞衰老。他拉唑帕尼诱导的肿瘤细胞衰老可能被证明是治疗HCC的一种潜在策略。详情请扫码咨询：