达克替尼在肺癌治疗中的作用

　　在2018年ASCO年会上发表的ARCHER 1050 III期试验结果表明，与标准的第一代TKI相比，第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达克替尼改善了EGFR突变型非突变患者的总体生存率（OS）-小细胞肺癌（NSCLC）。一线达克替尼的中位OS为34.1个月，而吉非替尼为26.8个月。

　　在2017年ASCO年会上发表的ARCHER 1050早期数据显示，达克替尼将疾病进展或死亡的风险降低了40％以上，与吉非替尼相比，平均反应时间延长了6.5个月。

　　关于OS分析的毒性，腹泻≥3级（8.8％vs 0.0％），甲状腺炎（7.5％vs 1.3％），痤疮性皮肤炎（13.7％vs 0％）和口腔炎（3.5％vs 0.4％）的发生率分别为在接受达克替尼治疗的患者中更高。此外，三分之二接受达克替尼的患者需要减少剂量。

　　根据无进展生存期（PFS）数据，FDA在2018年4月为达克替尼授予了优先审查指定，以用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。

　　ARCHER 1050是一项随机的III期临床试验，将达克替尼和吉非替尼进行了比较。达克替尼是第二代EGFRTKI，这意味着它实际上具有pan-HER抑制作用以及与EGFR突变的共价结合。换句话说，它应该是更有效的EGFR抑制剂。这里最大的问题是：“第二代抑制剂达克替尼是否比标准的第一代[抑制剂]更有效？这就是ARCHER 1050的基本原理。去年，我们介绍了PFS的成果。今年，在平均随访时间约31个月之后，我们得以实现OS结局。总共，我们有220例死亡，因此，我们能够证明OS有了显着改善。中位数OS为34.1个月（达克替尼），约27个月（吉非替尼）。这将成为比较两个TKI和改善OS的第一个随机III期研究。

　　ARCHER 1050的关键信息是，通过更有效的EGFR抑制，我们能够在PFS和OS方面均取得改善。因此，这是非常重要的科学信息。而且，它允许市场在第一线治疗中有一个额外的选择，从而能够选择达克替尼进行第一线治疗。我们尚未触及的一个领域是毒性。具有更强的抑制作用，这意味着会有更多所谓的EGFR抑制副作用。这意味着有腹泻，粘膜炎和皮疹。我们确实在毒性方面观察到了更多的意义。结果，我们要求减少三分之二的患者。总的来说，在使用这种药物时，我们必须仔细调整和监测毒性。

　　在31.3个月的中位随访时间内，使用达克替尼治疗的患者的OS发生率为56.2％，而接受吉非替尼的患者为46.3％。在III期试验中，患者被随机分配为口服45毫克/天的达克替尼或250毫克/天的吉非替尼。

　　第二代EGFR TKI在ARCHER 1050研究中具有非常令人印象深刻的数据，但该药物的毒性特征可能是值得关注的原因。达克替尼的毒性要比这类药物通常要强得多，尤其是与一线治疗标准奥西替尼（Tagrisso）相比。Shum指出，就个人而言，她不会因为毒性而考虑在第一线使用达克替尼。但是，随着对EGFR TKIs测序的更多了解，达克替尼可能在以后的治疗中发挥潜在作用。

　　2018年9月，FDA批准达克替尼作为转移性NSCLC的患者的一线治疗选择，该患者携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变。该批准基于ARCHER 1050 III期试验的积极数据，与第一代EGFR TKI吉非替尼（Iressa）相比，疾病进展或死亡的风险降低了40％。微信扫描下方二维码了解更多：