卡马替尼（INC280）治疗4小时后，我们观察到了ERK，AKT和RTK磷酸化的惊人抑制，这与NF1-MET肿瘤的生长减少有关。总体而言，在生长的NF1-MET和NF1-P53肿瘤中，在4小时的时间点观察到最小的激酶组激活;然而，三种NF1肿瘤中有两种在4小时时点（即PRK，AKT和p38MAPK）的几种途径中都有磷酸化变化。
对于2天的时间点，用卡马替尼治疗的动物接受三剂总剂量，并在最终治疗后4小时安乐死，而经卡马替尼治疗的动物在安乐死前接受两剂总剂量。立即收获肿瘤，并速冻或福尔马林固定以进一步分析。RPPA在每个时间点，治疗，和基因型组。卡马替尼和曲美替尼获自诺华。这项研究中的所有动物实验均已获得Van Andel Institute内部动物护理和使用委员会（XPA-19-04-001）的批准。
此外，在其他癌症研究已经证明，异常MET信号可以驱动恶性进展中的各种RAS-失调的人类肿瘤和增强RAS活化的致癌效应。为了了解MET基因组状态对激酶适应性的影响，我们评估了NF1相关MPNSTs的三种不同模型（包括“ MET上瘾”模型（NF1-MET））对有效和选择性MET抑制剂卡马替尼的反应和耐药性，缺乏Nf1 / Trp53的模型（NF1-P53）和NF1模型。
卡马替尼治疗2天后，我们观察到NF1-P53和NF1肿瘤中几个部位的活化磷酸化增强，包括AXL（Y702），cofilin（S3）和4EBP1（T37 / T46），这一发现与21天的卡马替尼耐药性相对升高有关。在NF1-MET肿瘤中，NFκB在2天的时间点表现出最强的磷酸化增加。该探针对应于NFκB/ p65的反式激活域（TAD）中的S536，从而导致反式激活。有趣的是，在2天的时间点，在2天的MET抑制后，NFκB/ p65在所有肿瘤模型中的磷酸三酯增加最多。由于NFκB是炎症反应，存活和肿瘤增殖的主要调节剂，并且是通路无关性的已知介体，因此NFκB在48小时的时间点激活可能代表了与MPNST基因组环境。
卡马替尼治疗21天后，在NF1-MET肿瘤中观察到明显的肿瘤死亡，在肿瘤边缘仅存在一小层活细胞。这与与媒介物对照相比维持生长显着下降的NF1-P53和NF1肿瘤相反。尽管进行了持续治疗，但在21天的时间点上，大多数肿瘤仍观察到了上升的趋势。在幸存的NF1-MET肿瘤中存在第21天的卡马替尼耐药细胞中，包括一致的AXL（Y702），EGFR（Y1068），cofilin（S3）和AKT（S473）激活。
这些结果表明，MET上瘾的MPNST可以通过其他RTK（即AXL和EGFR）的途径重新激活，并可能通过AKT信号途径旁路，从而不受MET抑制。在上升模式表明耐药性开始增长的NF1肿瘤中，在ERK，核糖体蛋白S6激酶，4EBP1和AKT中观察到磷酸位点激活增加，但也存在平行RTK激活的标志物。在21天的时间点继续生长的F1-P53肿瘤中，磷酸位点表达恢复到类似于媒介物的水平，这表明生长不再需要更广泛的kinome适应性。总体而言，这些数据表明先天性和适应性基因组重编程的不同机制发生在遗传多样的MPNST中。现在卡马替尼还是比较建议购买的，更多详情可咨询下方微信。
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）