他拉唑帕尼/他唑帕尼在治疗卵巢癌中的发展作用

　　与其他PARP抑制剂相比，他拉唑帕尼（他唑帕尼）专门用于EOC治疗的证据有限，并且仍处于临床开发的早期阶段。然而，一些研究评估了他拉唑帕尼在几种实体瘤中的活性。按时间顺序，在2017年的一项分为两部分的I期首次人类试验中，对具有生殖系BRCA1 / 2突变的晚期或复发性实体瘤或部分散发性癌症的患者进行了塔拉唑帕尼疗法的评估。34名卵巢癌患者参加了9个队列研究，每天接受25-1100μg的剂量。每天≥60μg的剂量观察到持续的PARP抑制作用。推荐的MTD为每天1毫克。17例BRCA1 / 2患者突变的高级别浆液性EOC的每日剂量至少为0.1 mg，分别达到44％，70％和82％的放射，生化和临床受益率。PFS的中位数为36.4周。在BRCA1 / 2患者中，他拉唑帕尼的ORR为50％（7/14）。治疗期超过2年的耐受性是合理的。30％的患者出现疲劳，恶心和脱发，其次是与骨髓抑制相关的剂量降低（15％）和3/4级贫血（13％），血小板减少症（14％）和中性粒细胞减少症（6％）。没有患者因毒性而永久退出治疗。

　　发表了关于他拉唑帕尼联合卡铂在实体瘤患者中的安全性和有效性的I/II期试验的结果，无论其种系突变状态如何。24名登记患者中有2名（8％）被诊断患有EOC，而20％具有BRCA1 / 2突变。3/4级毒性包括疲劳（13％），中性粒细胞减少症（63％），血小板减少症（29％）和贫血（38％）。中性粒细胞减少症在种系BRCA携带者中更为突出。在BRCA突变的患者中，三名患者（14％）表现为PR或CR。在21名可评估的患者中，有11名（52％）经历了疾病稳定期（范围7-22周；中位数10.5周）。

　　POSITION是一项第一阶段研究，评估了他拉唑帕尼对IIIA–IV期卵巢癌患者DNA拷贝数，RNA表达和蛋白质水平的影响。此外，两项试验已经撤回。是他拉唑帕尼在患有复发性BRCA1/2突变的卵巢癌女性中的II期单臂研究，这些女性在获得应答后已开始使用先前的PARP抑制剂治疗。理由是确定用替代的PARP抑制剂再次攻击是否可以引起进一步的临床反应。最后，一项撤回的II期随机研究，已计划比较他唑帕尼单一疗法与他唑帕尼与替莫唑胺在BRCA突变或HR缺乏性复发性卵巢癌患者中的疗效和安全性。总结了他拉唑帕尼治疗卵巢癌的临床试验。

　　他拉唑帕尼在EMBRACA研究中的疗效与在类似的III期OlympiAD试验中观察到的疗效相当，后者比较了奥拉帕尼与单药化疗在转移性乳腺癌中的作用。OlympiAD试验的中位PFS的主要终点是奥拉帕尼组为7.0个月，而标准治疗组为4.2个月（HazR 0.58，95％CI 0.43-0.80；p<0.001）；然而，两组之间的OS无差异，可能是由于高度交叉。先前接受铂类化学疗法治疗的患者不太可能从奥拉帕尼中获益（HazR 0.67，95％CI 0.48-1.14），表明对奥拉帕尼和铂类药物的耐药机制存在重叠。

　　他拉唑帕尼疗效的令人鼓舞的迹象也来自ABRAZO II期临床试验，该试验在患有BRCA1 / 2突变，局部晚期或转移性乳腺癌的患者中进行，无论是否接受铂类药物治疗。进一步要求那些暴露在暴露于铂的手臂上的人患有对铂敏感的疾病，并具有对铂试剂的PR或CR记录，并且在铂试剂上没有疾病进展的历史。未转移至铂的患者在转移环境中必须接受两种或两种以上的非铂治疗。主要结果为ORR，而CBR，PFS和OS是次要结果指标。

　　在未接受铂治疗的患者中，对他拉唑帕利的缓解率[37.1％（95％CI 21.49–55.08）]高于先前曾接触铂的患者[0.8％（95％CI 10.47–34.99）]，表明两者之间存在一定程度的交叉耐药铂剂和PARP抑制剂。高浆液性EOC的女性也证明了这一点。PFS中位数为4.0个月（95％CI 2.8–5.4），中位OS为11。n= 49），而未使用白金的患者分别为5.6个月（95％CI 5.5-7.8）和16.5个月（n= 35）。报告的三阴性乳腺癌和激素受体阳性疾病患者的ORR分别为26％和29％，而BRCA1和BRCA2突变携带者的ORR分别为24％和34％。与其他PARP抑制剂一样，除恶心（42％）和腹泻（33％）外，骨髓抑制是主要的毒性反应[贫血（52％），血小板减少症（33％）和中性粒细胞减少症（27％）。微信扫描下方二维码了解更多：