达克替尼在成人胶质母细胞瘤中的疗效

　　我们进行了一项多中心，2期，开放标签，II期临床试验，以评估达克替尼在成人胶质母细胞瘤（GB）和表皮生长因子受体基因（EGFR）扩增且有或没有EGFR的成人患者中的疗效和安全性。首次复发的患者分为2组。队列A包括无EGFR基因突变的患者。队列B包括有EGFR基因突变的患者。给予达克替尼（45 mg /天），直到疾病进展/不可接受的不良事件（AE）。主要终点是6个月（PFS6）时无进展生存（PFS； RANO标准）。

　　纳入队列A的30名患者和队列B的19名患者。中位年龄为59岁（39-81岁），男性为65.3％，东部合作肿瘤小组的绩效状态为0/1/2，分别为10.2％/ 65.3％/ 24.5％。PFS6为10.6％（群组A：13.3％；群组B：5.9％），中位PFS为2.7个月（群组A：2.7 mo；群组B：2.6 mo）。4例患者在6个月时无进展，3例患者在12个月时无进展。中位总生存期为7.4个月（A组：7.8个月； B组：6.7个月）。最佳总体反应包括1个完全反应和2个部分反应（4.1％）。在12例患者中观察到了稳定的疾病（24.5％：队列A中为八名，队列B中为四名）。腹泻和皮疹是常见的不良事件。20（40.8％）名患者经历了3–4级与药物相关的AE。

　　结论：达克替尼在具有EGFR扩增的复发性GB中具有有限的单药活性。在此试验中，对4位有反应的患者的详细分子表征可能有助于选择可从达克替尼中受益的患者。达克替尼是第二代，口服，不可逆，高选择性泛人类表皮生长因子受体（HER）小分子酪氨酸激酶抑制剂。有趣的是，达克替尼在耐厄洛替尼和吉非替尼的EGFR突变NSCLC中具有活性，这表明在EGFR扩增的GBs中，它可能比其他EGFR抑制剂更具活性。此外，达克替尼不太可能干扰酶诱导的抗癫痫药治疗。达克替尼作为其他HER家族成员的抑制剂（达克替尼不仅抑制EGFR，而且抑制HER2和HER4），可以避免GB细胞对EGFR的耐药性通过激活HER2或HER4的抑制剂。实际上，HER2通常在GB中过表达。

　　临床前数据表明，达克替尼对EGFR扩增的GB细胞的细胞活力，自我更新和增殖有影响。而且，在EGFR扩增的异种移植模型中，系统性施用达克替尼强烈损害了体内肿瘤的生长速率。达克替尼能去磷酸化的下游效应EGFR在体内。尽管不存在磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）活性，但EGFR突变同工型（如EGFRvIII）的存在并不会减弱这种作用。考虑到这些临床前数据，并试图改善第一代可逆性EGFR抑制剂的结果，西班牙神经肿瘤研究小组（GEINO）对达克替尼进行了EGFR扩增的复发性GB患者的II期研究。在2个独立的具有EGFR扩增的队列中对该药物进行了测试：无EGFRvIII突变的患者（队列A）和具有EGFRvIII突变的患者（队列B）。

　　我们的临床试验结果表明，即使该药物通过EGFR扩增施用于特定人群，达克替尼在复发性GB中的活性也有限。实际上，无论是在具有EGFRvIII突变的病例还是没有此突变的病例中，达克替尼的给药均未达到PFS6的预定阈值。用达可替尼观察到的抗肿瘤活性与以前在非分子选择的复发性GB中使用可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂试验中观察到的抗肿瘤活性相当。单独使用厄洛替尼或联合化疗可达到6％–25％的部分缓解率，对PFS或OS的影响中等。复发性GB中的吉非替尼显示缓解率为0–13％，中位PFS为2个月，PFS6为9％–13％。

　　尽管取得了这些令人失望的总体结果，但仍有4例患者从该治疗中受益匪浅：4例患者在6个月时无进展，3例在12个月后无进展，而1例患者在40个月后仍无进展。关于毒性，达克替尼显示出与先前报道一致的特征，但该药明显比厄洛替尼或吉非替尼有更高的毒性。达克替尼常报道的不良事件包括皮疹和腹泻。微信扫描下方二维码了解更多：