达克替尼(Dacomitinib)的研究数据

　　根据7项前瞻性随机III期临床试验，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被牢固确立为具有激活EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。然而，尽管与铂类双重化疗相比，总体缓解率显着提高，中位无进展生存期得到了改善，但由于获得性耐药的出现，接受EGFR TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者总是进展，其中T790M突变占达到60％的抵抗机制。第二代不可逆的EGFR TKIs除共同激活的EGFR以外，还部分地抑制了T790M突变。达可替尼（Dacomitinib）就是一种这样的第二代EGFR TKI，旨在抑制野生型（WT）EGFR和EGFR T790M。

　　达克替尼被设计和合成为泛HER抑制剂，而第一代EGFR TKIs（吉非替尼和厄洛替尼）仅有效抑制EGFR。达科替尼抑制50％（IC50）对野生型（WT）EGFR，ERBB2和ERBB4的纯化激酶活性的抑制浓度分别为6.0 nM，45.7 nM和73.7 nM。与此相反，在IC50为针对WT EGFR，ERBB2和ERBB4激酶吉非替尼是3.1纳米，343纳米和476分别nM的，并且IC50为厄洛替尼是0.56纳米，512纳米，和790纳米。即使作为泛HER抑制剂，达科替尼在抑制EGFR方面也比HER系列其他成员更好，并且具有可比但不优于IC50与第一代EGFR TKI相比，对WT EGFR具有抗性。

　　除了抑制两个常见的激活EGFR突变（外显子19缺失和L858R取代）外，达克替尼还在具有EGFR外显子20 T790M抗性突变的吉非替尼耐药细胞系模型中具有抑制活性。达克替尼对细胞系HCC827（外显子19 del E746_A750）和H3255（L858R取代）的体外IC50分别为0.002 M和0.0007 M，对于吉非替尼，IC50分别为0.008 M和0.075 M强调了达克替尼对两种常见EGFR突变的效力。此外，吉非替尼不抑制T790M，而达克替尼具有潜在的抑制活性。然而，应该指出的是，针对达克替尼的T790M的IC50范围为数百纳摩尔。在动物研究中，达克替尼在大鼠，猴子和狗中具有高生物利用度（> 50％），长半衰期（> 12小时）和大量分布（> 17 L / kg）。

　　美国I期试验有一个扩大的队列，其中纳入了57名NSCLC患者，并每天用一次达克替尼治疗45 mg。57例NSCLC患者中共有33例具有EGFR突变，包括外显子19缺失，L858R，外显子20插入和外显子19缺失/ T790M。在21名携带普通EGFR的NSCLC患者中突变，其中2例达到部分缓解（9.5％），11例达到稳定疾病（SD; 52.3％），8例进行性疾病（PD; 38.1％）为最佳缓解。在4名外显子19缺失/ T790M突变的NSCLC患者中，有2例达到SD，2例PD为最佳反应。在6位外显子20插入的NSCLC患者中，有1位有部分反应，有2位有SD，有2位有PD，其中1位无价值。有趣的是，两名NSCLC患者患有HER2放大后，两者均达到了SD的最佳响应。在韩国I / II期试验的II期部分中，估计的4个月PFS为47.2％（95％置信区间[CI] 31.6％–61.3％），PFS中位数为15.4周（〜3.6个月） ； 43名KRASWT NSCLC患者的CI为9.7-17.6周（95％CI）和46.3周（〜10.8个月； 95％CI为32.7-未达到）的平均总生存期（OS）。总的来说，达克替尼的初始临床活性是有希望的，但与第一代EGFR TKI（吉非替尼，厄洛替尼）相似。

　　ARCHER 1017是达克替尼的第二项单臂II期研究，针对的是未经临床治疗的晚期NSCLC患者，其临床病理特征丰富了可激活EGFR突变。在提供IPASS数据后，将EGFR突变队列添加到试验中，表明EGFR TKI的活性在分子定义的EGFR中最有效突变患者，而不是使用临床特征为EGFR TKIs选择患者。回顾性分析根据临床因素招募的患者可利用组织上的EGFR突变。该研究的主要终点是4个月时的PFS，但未对放射学反应进行独立的中央评估。已开始对患有HER2突变或HER2基因扩增的患者进行研究的第二阶段，但尚未见报道。

　　4个月PFS率为76.8％，中位PFS为11.5个月。在呼吸困难，胸痛和咳嗽方面，生活质量也有临床上有意义的改善。入组患者中共有53名确诊EGFR突变（45名具有常见EGFR突变：外显子19缺失[n = 25]或外显子21 L858R替代[n = 20]）。重要的是，这些具有两种常见EGFR突变的患者的中位PFS为18.2个月，ORR为75.6％（95％CI 60.5-87.1）。此外，对于有两种常见EGFR突变的45名患者，估计的中位OS为40.2个月。外显子19缺失的患者和L858R替代的患者在ORR（75％对76％），中位PFS（16.6个月[95％CI 11.5-25.7]与18.3个月[95％]之间分别无显着差异CI 9.2–24.8]或估计的OS（40.0个月[未达到95％CI 23.0]与46.0个月[未达到95％CI 24.8]）。即使在该II期研究中，达克替尼在EGFR突变患者中达到的中位PFS也令人印象深刻，与阿法替尼在LUX-Lung-2中获得的中位PFS相似（外显子19缺失作为一线治疗需要15.6个月[n = L858R作为一线治疗的时间为[17]和16.0个月[n = 14]；所有研究者都进行了评估，并期望ARCHER 1050试验（稍后讨论）会是阳性的。微信扫描下方二维码了解更多：