达克替尼Dacomitinib是一种第二代EGFRTKI

　　根据7项前瞻性随机III期试验，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)现已被确定为EGFR突变激活的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。然而，尽管显著提高整体反应率和改进的平均无进展生存率platinum-doublet化疗相比，EGFR-mutantNSCLC患者表皮生长因子受体TKIs总是进步由于获得抗性的出现，与T790M变异占60%的耐药机制。开发第二代不可逆的EGFRTKIs部分是为了抑制T790M突变，除了常见的激活EGFR突变。

　　达克替尼就是这样一种第二代EGFRTKI，旨在抑制野生型(WT)EGFR和EGFRT790M。Afatinib是另一种第二代EGRTKI，目前已被批准用于egfr突变型NSCLC患者的一线治疗，而dacomitinib仍在进行临床评估。我们将回顾达克替尼从一期到三期临床试验的临床进展，包括最近发表的两项负面的大规模随机三期临床试验(ARCHER1009，nncic-br-26)。另一项大规模随机试验(ARCHER1050)将达克替尼和吉非替尼作为晚期初治egfr突变型NSCLC患者一线治疗的结果将很快获得，并将成为达克替尼用于NSCLC的潜在批准的关键试验。　　

　　与此同时，第三代EGFRTKIs优先，强有力地抑制EGFRT790M但不是WTEGFR在全面的临床开发，和一些EGFRTKIs收到“突破”称号由美国食品和药物管理局和可能会在2015年底批准。鉴于第三代EGFRTKIs的快速发展以及吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼被批准作为EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗，达克替尼在NSCLC治疗中的未来作用似乎有限。　　

　　达克替尼是一种第二代EGFTKI，旨在成为一种更好的WT型EGFRTKI，同时也是一种更好的EGFRTKI对抗两种常见的EGFR突变和潜在的T790Mgatekeeper突变。然而，与第一代EGFRTKIs相比，达克替尼在非选择性NSCLC患者中并没有表现出更好的临床疗效和更多的毒性。迄今为止，达克替尼未能在世界任何地方获得批准，部分表明未能预见到涉及EGFRTKIs临床使用的快速变化的护理标准。第一代和第二代EGFRTKIs几乎只用于EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗。　　

　　此外，afatinib已证明作为egfr突变型NSCLC的一线治疗可显著改善OS。即使阿切尔1050试验表明显著意义的改善在PFS第一代EGFRTKIsdacomitinib和另外改进操作系统在第一代EGFRTKIsEGFR外显子19个病人中，它仍不太可能dacomitinib找到一个重要的角色在EGFR-mutantNSCLC患者的治疗在批准时，考虑到成本和毒性。　　

　　此外，至少有两种旨在克服t7.9亿突变的第三代EGFRTKIs应在2015年底或2016年初之前在美国获得批准，这可能比毒性小得多的达克替尼(dacomitinib)获得批准更早。ARCHER1009和nsic-br-26试验的阴性结果推迟了并可能减少了一种重要的泛her抑制剂的最终批准。

　　招收分子的时代没有肺癌患者在临床试验涉及靶向制剂即将结束，即使有肿瘤的基因资料的回顾性分析计划，很可能几代EGFRTKIs将于1050年批准之前阿切尔的结果。到那时，可能已经证明，使用过去不为人知的临床发展策略，达克替尼可能是“迷失的一代”EGFRTKI，许多肿瘤学家已经从第一代转到第三代EGFRTKI。详情请扫码咨询：