帕博西尼palbociclib治疗对rb含量高的TNBC有效

　　在本研究中，我们提供了证据，证明帕博西尼和紫杉醇序次治疗对TNBC细胞系有效，产生抗增殖和促凋亡的作用，并伴有糖代谢障碍。我们之前的研究表明，帕博西尼抑制了以Rb、cyclinD1和CDK6蛋白表达为特征的TNBC细胞系的细胞增殖以及p16INK4的丢失。此外，我们还证明，采用序比联合方法，帕博西尼与PI3K/mTOR抑制剂联合使用具有更佳的疗效。　　

　　本研究证实了我们之前的建议，即帕博西尼治疗不仅对er阳性乳腺癌有效，对rb含量高的TNBC也有效。最重要的是，我们的研究结果表明，帕博西尼可能被考虑作为一种有价值的工具用于TNBC治疗，以提高化疗的疗效，这仍然是治疗这种类型的BC的标准，考虑到它的极端侵袭性和缺乏明确的靶点。　　

　　在这方面,一个清晰的概念从我们的研究结果是,组合策略CDK4/6抑制剂和化疗必须认真设计,由于潜在的干扰CDK4/6抑制剂的抑制细胞生长的作用和化疗的活性细胞毒性机制作用于循环细胞。事实上，当帕博西尼与紫杉醇或5-FU同时给予时，出现了拮抗作用，这可能会阻碍此类联合用药的临床应用。然而，当帕博西尼被用作化疗前治疗时，我们证明了其对细胞增殖的加性抑制作用与凋亡细胞死亡的显著增加相关。该方案的有效性依赖于帕博西尼对细胞周期的可逆作用:去除帕博西尼后，停滞在G1期的细胞同步进入S期细胞周期，对化疗的细胞毒性作用更加敏感。　　

　　这种方法以前被用于使骨髓瘤细胞对硼替佐米诱导的凋亡敏感。类似地，经帕博西尼预处理后，肉瘤细胞对S-G2期活性药物更敏感，如阿霉素和Wee1激酶抑制剂。值得注意的是，与我们的研究结果相反，帕博西尼与紫杉醇联合治疗多药耐药卵巢癌细胞。此外，在使用帕博西尼之前先用紫杉烷进行治疗的分期治疗方案在鳞状细胞肺癌细胞模型中证明了增强的抗肿瘤作用。　

　　总之，这些结果表明，药物输送时间表的选择可能取决于癌症的类型，因此，在计划CDK4/6抑制剂和化疗为主的治疗时，这是一个需要仔细考虑的关键方面。一项I期临床试验的结果证实了这一观点，该试验证明了帕博西尼/紫杉醇联合治疗rb阳性BC的安全性和初步疗效，无论其亚型为19。在本研究中，遵循交替的时间表，在紫杉醇给药之前使用帕博西尼治疗，以便在帕博西尼移除后允许g1同步和随后的细胞周期重新进入。　　

　　值得注意的是，紫杉醇是在几天后给药的。在MDA-MB-231细胞中，去除帕博西尼后的恢复时间并不影响对紫杉醇的反应，尽管可以认为，在体内需要长时间的恢复才能使S/M期细胞的比例最大化，从而增强随后的紫杉醇活性。　　

　　帕博西尼与紫杉醇序贯合用的抗增殖、促凋亡作用与紫杉醇增强Rb/E2F通路的下调，抑制帕博西尼介导的AKT/mTOR通路的诱导有关。重要的是，这些机制也会影响糖代谢，从而导致联合用药的细胞毒性。　　

　　能量代谢改变被认为是癌症的特征之一，支持恶性属性的获得和维持。多种致癌信号通路在癌症代谢重编程中发挥作用，这表明它们的选择性靶向可能通过处理能量代谢来产生抗肿瘤作用。　　

　　多种证据表明，CDK4/Rb/E2F通路通过直接参与控制脂质合成和糖酵解等代谢过程，促进协调调节细胞周期进程和能量代谢。在之前的研究中，我们证实在常氧和缺氧条件下，帕博西尼通过抑制GLUT-1和HIF-1α的表达、葡萄糖的摄取和积累来损害TNBC细胞的糖代谢。在这里，我们确认潜在的机制涉及到抑制c-myc蛋白，其表达受E2F控制。　　

　　事实上，小分子KJ-PYR-9通过干扰MYC-MAX复合物的形成来抑制c-myc的功能，能够再现帕博西尼介导的对糖代谢的抑制作用。有趣的是，KJ-PYR-9在常氧和缺氧条件下也能下调HIF-1α，提示帕博西尼促进HIF-1α积累的减少依赖于抑制c-myc的表达。解除控制的c-myc和HIF-1α通过诱导糖酵解酶协同增加糖代谢，从而在低氧肿瘤微环境中为癌细胞提供适应性优势。　　

　　重要的是，过表达的myc已经被证明可以在转录后调控HIF-1α，不仅在缺氧条件下，也在常氧条件下诱导HIF-1α基因靶点的表达。因此，在myc过表达MDA-MB-231细胞中，帕博西尼处理相关的c-myc下调可能直接或通过抑制HIF-1α的稳定和积累导致糖代谢受损。　　

　　在我们的研究中，紫杉醇也下调了常氧或缺氧条件下p-Rb、c-myc和HIF-1α的表达。经帕博西尼或myc抑制剂KJ-PYR-9预处理后，这一效应增强，导致GLUT-1表达更大的减少，并进一步降低葡萄糖摄取和消耗。在此背景下，值得注意的是，紫杉醇也能够抑制帕博西尼依赖的AKT诱导。紫杉醇对AKT磷酸化的抑制作用之前曾在卵巢癌细胞中得到证实。此外，PI3K/AKT信号通路通过调控cyclinD1、p-Rb和E2F表达参与细胞周期控制。因此，紫杉醇抑制AKT可能是导致p-Rb和c-myc蛋白下调的原因。　　

　　帕博西尼/紫杉醇组合在葡萄糖代谢的影响可能是有关在诊所,考虑到18f-fdgPET/CT,主要用于癌症分期和评估化疗反应,最近成为一个有用的工具来监控反应帕博西尼（palbociclib）公元前在雌激素受体阳性和her2阴性转移患者,特别是选择患者没有临床benefit34。详情请扫码咨询：