他拉唑帕尼talazoparib有良好的患者体验

　　他拉唑帕尼是聚ADP‐核糖聚合酶(PARP) 1和PARP 2的抑制剂，在DNA修复中发挥重要作用。他拉唑帕尼通过抑制PARP的催化活性和捕获PARP来发挥细胞毒性作用。这导致了持续的单链DNA断裂最终导致双链DNA断裂，在DNA损伤修复机制有缺陷的肿瘤中无法准确修复，包括乳腺癌易感基因1或2 (BRCA1/2) 突变的肿瘤。虽然PARP抑制剂已成为有效的癌症治疗手段，但它们也会影响造血功能，这就解释了这些药物在血液学方面的一些副作用。　　

　　在临床试验中，他拉唑帕尼对种系BRCA (gBRCA)突变、局部晚期或转移性人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性乳腺癌患者有疗效。在恩布拉斯a III期研究中，与医生选择的化疗方案(PCT;危险比[HR]， 0.54;95%置信区间[CI]， 0.41-0.71;p < .001)，他拉唑帕尼的安全性可管理。在多例报告的、癌症相关的和乳腺癌特异性的症状、功能以及全球健康状况和生活质量(GHS/QoL)患者中，他拉唑帕尼显著的整体改善和延迟到确定的临床有意义恶化(TTD)的时间，优于PCT。　

　　许多伴有BRCA突变的乳腺癌患者都接受了化疗，这与高度毒性和患者报告结果显著恶化相关(PROs) 。与化疗相比，他拉唑帕尼具有良好的疗效、安全性和优势，是治疗gBRCA突变晚期乳腺癌的一种可行选择。这些结果支持了美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局批准他拉唑帕尼在此背景下。我们对来自恩布拉科的他拉唑帕尼进行了更详细的安全性分析，以强调其与化疗相比的毒性模式，并概述在临床实践中通过调整剂量和/或标准支持治疗来管理他拉唑帕尼的毒性的指南。　

　　恩布拉卡III期试验显示，与PCT相比，他拉唑帕尼利对gBRCA突变HER2阴性、局部晚期/转移性乳腺癌患者的PFS有改善。这些结果支持了美国FDA和欧洲药品管理局在此背景下批准他拉唑帕尼。他拉唑帕尼最常见(≥20%)的任何级别的AEs报道包括疲劳、贫血、恶心、中性粒细胞减少、头痛、血小板减少、呕吐、脱发、腹泻和食欲下降。在这里，我们对安全性进行了详细的探索，对那些经历了常见AEs和HRU结果的患者进行了进一步的PRO分析。我们的目的是让临床医生更清楚地了解他拉唑帕尼的副作用、毒性管理和患者体验。　　

　　纳入恩布拉舒的患者一般对他拉唑帕尼耐受性良好。如预期的那样，有血液毒性和低级别非血液毒性。在他拉唑帕尼组，17例(5.9%)患者出现与永久停用研究药物相关的疾病进展以外的AE，而在PCT组有11例(8.7%)患者。他拉唑帕尼经常报道的AEs与其他PARP抑制剂经常观察到的AEs一致。

　　他拉唑帕尼的血液学AEs的严重程度很少达到4级。严重的血液学AEs相对少见(≤5.2%)。之前使用ABRAZO和恩布拉卡的数据进行的暴露安全性分析表明，较高的他拉唑帕尼暴露与较高的≥3级贫血或血小板减少症风险相关;≥3级的嗜中性白血球减少也有类似的趋势。这与分析他拉唑帕尼与布拉萨≥3级贫血的关系一致。由于这3个安全终点与他拉唑帕尼暴露水平相关，通过中断给药或减少给药剂量来降低暴露将导致这些事件的发生。只有在有必要使用AEs时才可以滴定到低剂量。　　

　　来自恩布拉卡的暴露效果分析表明，暴露程度越高，PFS越长，最大耐受剂量(1毫克/天)将提供最高的可耐受暴露，从而获得最佳的PFS结果。Cox回归模型表明，尽管95%的CIs包括1.0，但在剂量减少的患者中，PFS可能存在略微不太有利的潜在趋势。在校正除剂量减少外的其他自变量的模型中，观察到乳酸脱氢酶和无病间隔与PFS之间的关系。Cox分析不能对减少剂量组或没有减少剂量组缺乏随机化进行调整。因此，究竟减少剂量本身可能导致PFS降低，还是仅仅是预后较差患者的一个标记，从而可能导致PFS缩短，目前尚不清楚。　　

　　人群药代动力学分析表明，剂量调整不需要基于患者的年龄、体重、种族、性别、轻度肾功能损害、轻度肝损害或减酸药物。中度肾损害(30 mL/min≤肌酐清除率<60 mL/min)患者他拉唑帕尼清除率降低37.1%，暴露剂量增加59%。同时给予外排转运蛋白P‐糖蛋白(P‐gp)的强抑制剂可使他拉唑帕尼暴露增加45%。对于中度肾损害或使用强P - gp抑制剂的患者，他拉唑帕尼的起始剂量建议为0.75 mg，每日一次。　　

　　在与永久停用他拉唑帕尼相关的AE患者中，只有1.4%的患者因血液学毒性停止研究;其中，0.7%是贫血所致。他拉唑帕尼的减少剂量在研究期间被严格定义，而PCT遵循当地处方信息和机构惯例。根据方案，输血是为了对抗贫血。在他拉唑帕尼组，109名(38.1%)患者最终需要输血PRBC，每个患者输血PRBC的中位数为2。在PCT组中，7例(5.6%)患者需要平均每位患者输1次PRBC。talazoparib手臂的更高利率的输血可能是由于最初的研究要求,这要求血红蛋白值恢复到1级(≥10g/dL)或基线talazoparib之前恢复后在低剂量水平剂量中断。修订后的他拉唑帕尼给药方案可能有助于研究人员在高于当前临床实践/国际临床指南推荐的血红蛋白水平下输血和/或抗贫血使用。修改后PRBC输血率下降了约11%。　　

　　患者贫血、恶心和呕吐AE报道,整体改善和延迟运输大亨病人检测报告gh /生命质量有利于talazoparib表明,从病人的角度来看,观察贫血或恶心和呕吐AE率没有不利地影响患者的生命质量talazoparib而PCT。　　

　　在接受他拉唑帕尼（talazoparib）治疗的患者中，与PCT患者相比，在大多数SCM类型中观察到的较低的SAE相关住院率和较低的平均使用率进一步支持了他拉唑帕尼良好的患者体验和积极的风险-效益分析。详情请扫码咨询：