他拉唑帕尼talazoparib表现出更强的PARP捕获活性

　　目的:　　

　　小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性恶性肿瘤，迫切需要新的治疗方法。我们的目标是确定PARP抑制是否能使SCLC细胞对电离辐射(IR)敏感，如果是这样，确定PARP捕获对放射敏化的作用。

　　方法和材料:　　

　　短期生存能力试验和克隆原性生存试验(CSA)用于评估6个SCLC细胞系的放射增敏作用。在CSAs中鉴定并比较了具有等效酶抑制活性但不同PARP捕获活性的veliparib和他拉唑帕尼（talazoparib）剂量。在三种患者来源的异种移植(PDX)模型中测试了他拉唑帕尼（talazoparib）、IR及其组合。　　

　　结果:

　　　　他拉唑帕尼（talazoparib）在短期存活率测定中使6个SCLC细胞系中的5个增敏，并在3个细胞系中被csa证实。浓度为200 nM的他拉唑帕尼（talazoparib）和1600 nM的veliparib同样抑制了PAR聚合;然而，他拉唑帕尼（talazoparib）表现出更强的PARP捕获活性，这与更好的放射敏化有关。与veliparib相比，这一观察结果进一步与他拉唑帕尼（talazoparib）诱导的双链DNA断裂数量增加有关。最后，在3sclc PDX模型中，0.2 mg/kg的他拉唑帕尼（talazoparib）与IR联合使用可抑制肿瘤生长，但单独使用不能。　　

　　结论:　　

　　抑制PARP能有效地使SCLC细胞株和PDXs对IR敏感，而捕获PARP的活性增强了这一效果。PARP抑制剂，特别是那些具有高PARP捕获活性的抑制剂，可能是提高SCLC放射治疗疗效的有力工具。　　

　　小细胞肺癌(SCLC)预后较差，寻找改善患者预后的方案一直具有挑战性。然而，聚(adp -核糖)聚合酶已显示出作为SCLC治疗靶点的前景。我们的研究结果表明，抑制PARP可能是使SCLC对治疗性放疗敏感的有效策略。我们还发现，在同等水平的酶抑制下，他拉唑帕尼（talazoparib）比veliparib更有效的放射增敏剂，这表明他拉唑帕尼（talazoparib）增强的PARP捕获特性可能有助于放射增敏。基于这些临床前工作，将PARP抑制与放疗相结合的策略可能是一种很有前途的临床试验策略。详情请扫码咨询：