达克替尼在人膀胱癌模型中的抗肿瘤活性评估

　　人类表皮生长因子受体（HER）家族成员在膀胱癌的进展中起着重要作用，可能是化疗耐药性发展的基础。达克替尼是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR），HER2和HER4的催化结构域具有结构特异性，已显示出对其他实体瘤的强大功效。我们评估了达克替尼在表达不同水平的HER家族受体的人膀胱癌细胞系中的抗肿瘤活性。这些细胞系还被建立为非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷症（NOD / SCID）小鼠的膀胱癌异种移植物，以评估体内达克替尼的活性。

　　在表达达克替尼靶标受体水平升高的细胞中注意到了显着的细胞毒性和抑癌作用，其中凋亡和细胞周期阻滞是抗肿瘤活性的主要机制。表达较低水平的HER受体的细胞对达克替尼的敏感性要低得多。有趣的是，达克替尼在体外比曲妥珠单抗或西妥昔单抗活性更高与拉帕替尼相比，对膀胱肿瘤异种移植物的生长抑制作用增强。达克替尼的药效学作用包括降低E-cadherin（E-cad）表达，降低EGFR和细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化以及减少有丝分裂计数。

　　达克替尼还可以在抗药性的异种移植物中抑制肿瘤的生长，并且与敏感的异种移植物中的化学疗法联合使用时，与单独的治疗相比，具有更好的抗肿瘤作用。对带有异种移植物的小鼠的评估表明，这种组合具有广泛的可行性和良好的耐受性。总之，在人类膀胱癌模型中，达克替尼作为单一药物和与化学疗法联合均表现出显着的活性。

　　达克替尼是一种有效且不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR，HER2和HER4的催化位点具有高度特异性，目前正处于治疗几种实体瘤的临床研究中。达克替尼具有口服活性，与此类的第一代抑制剂相比，具有更高的生物利用度，更长的半衰期，更大的分布体积和更低的清除率。该化合物在吉非替尼耐药性的非小细胞肺癌（NSCLC）中具有活性的体外，在NSCLC患者延长无进展生存期，并且在III期临床试验中。达克替尼显示增强化疗（吉西他滨，顺铂）在胃癌和胆道腺癌模型的效果。

　　人类表皮受体显示出有望作为膀胱癌的治疗靶标。最近的临床前研究表明，可用的HER抑制剂发挥抗肿瘤活性;然而，临床研究没有显示出有意义的临床疗效。缺乏基于生物标志物的患者选择以及化疗和靶向治疗的顺序可能会影响结果。其他潜在因素包括差异受体异二聚体，效力不足，疗效差和靶向化合物的可逆结合，介导抗性的其他信号途径的激活。考虑到这些因素，我们在人膀胱癌的临床前模型中测试了一种新型的，有效的，不可逆的泛-HER酪氨酸激酶抑制剂达克替尼。

　　达克替尼作为一种单药显示出显着的体外和体内抗肿瘤活性。用UM-UC-6中50 nmol / L和UM-UC-9细胞中100 nmol / L的单次处理注意到了细胞抑制作用，这转化为药理学适用的体内人用剂量。UM-UC-3细胞活力受到的影响较小，可能对应于差异靶蛋白的表达。与体外UM-UC-6细胞中等浓度的其他抗HER化合物进行比较时，达克替尼的单次治疗（体外最高与西妥昔单抗或曲妥珠单抗相比，活性更强，相当于拉帕替尼。

　　在UM-UC-9异种移植物中的直接比较证明了达克替尼优于拉帕替尼。这可以通过更广泛的抑制活性（例如HER4），更高的效力（对于EGFR和HER4更低的IC50），不可逆的受体结合和/或生物利用度差异来解释。HER4在膀胱癌中的作用值得进一步研究，考虑到HER单体的异源二聚化可导致受体活化，细胞增殖，生长，存活和持续致癌信号，而在膀胱癌中可规避单体抑制作用。在获得性西妥昔单抗耐药性的新型体内模型中，对EGFR / HER2的同时抑制显示可克服对西妥昔单抗的耐药性。达克替尼也显示出克服HER抑制剂的获得性抗性的其它几个癌，这意味着更广泛的HER家族抑制可以导致更健壮的信号废除。微信扫描下方二维码了解更多：