达克替尼Dacomitinib对肿瘤坏死的局部作用

　　背景:胶质瘤是中枢神经系统(CNS)最常见、最顽固的肿瘤之一，生存率较低。达克替尼抑制表皮生长因子受体(EGFR)扩增胶质瘤的细胞活性和增殖。本研究探讨达克替尼对肿瘤坏死的局部作用。方法:采用质子磁共振波谱(1H-MRS)、弥散加权成像(DWI)和形态学t2加权成像(T2W)对C6大鼠胶质瘤模型进行评估。　

　　采用免疫组化和苏木精伊红(H&E)染色方法研究达克替尼对胶质瘤细胞的影响。结果:与C6胶质瘤对照组相比，达克替尼治疗组的代谢物比率明显降低(均P<0.05)。达克替尼组坏死核ADC值明显低于对照组。达克替尼治疗组Ki-67表达(50.32±5.61)显著低于对照组(P<0.05)。达克替尼治疗组细胞凋亡指数(AI)(28.01±2.37)明显高于对照组(11.58±3.17)。结论:达克替尼能抑制胶质瘤细胞的坏死和增殖。　　

　　胶质瘤是中枢神经系统(CNS)最常见的恶性肿瘤之一。虽然手术、放疗、替莫唑胺化疗等多种治疗手段已被应用，但胶质瘤患者的生存率仍极低。经典胶质瘤的特征是表皮生长因子受体基因扩增，导致EGFR蛋白[2]过表达。因此，为了找到更有效的治疗靶点，有必要提前了解控制胶质瘤细胞侵袭的生化和分子途径。Wnt/β-catenin信号通路参与胶质瘤的发生发展，有助于胶质瘤患者的临床恶性分级和预后恶化。然而，仍然需要更有效的治疗选择来发现缓解或治愈胶质瘤患者的症状。　

　　达克替尼是第二代口服不可逆的pan-HER酪氨酸激酶抑制剂，在非临床模型中对埃洛替尼和吉非替尼耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)表现出活性。最近的一项多中心II期临床试验表明，达克替尼对EGFR扩增、突变III (EGFRvIII)缺失的复发性GB有有限的单药活性。全身给药达克替尼能有效阻断EGFR的体内信号转导，影响EGFR扩增的胶质瘤细胞的生长和存活。　　

　　两项复发性egfr扩增胶质瘤的II期临床试验。达克替尼已被证实对一些胶质瘤细胞系和U87异种移植瘤有效。尽管有这些发现，达克替尼在不同肿瘤区域的作用还没有被广泛阐明。如达克替尼对坏死和细胞增殖区域的影响至今未见报道。质子磁共振波谱(1H-MRS)是一种检测代谢产物信号的非侵入性成像方法，包括胆碱化合物(Cho)、n-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)和移动脂质(Lip)。　　

　　本研究的目的是通过弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)和1H-MRS评价达克替尼是否对C6胶质瘤大鼠模型的细胞坏死和细胞增殖有影响。通过组织学、免疫组织化学和微阵列分析观察细胞坏死、细胞增殖和凋亡。本研究的结果将有助于达克替尼（Dacomitinib）在胶质瘤患者中的临床试验，并提出潜在的协同方法和预测指标。详情请扫码咨询：