本研究的目的是:(i)通过评估校正QT间期(QTc)来评估他拉唑帕尼(1mg，每日一次)对晚期实体肿瘤患者心脏复极的影响；(ii)检查血浆他拉唑帕尼浓度与QTc之间的关系。在这个开放的第一阶段研究中，患者在基线连续12导心电图记录随后time-matched连续心电图记录和收集talazoparib血浆药代动力学样品初始剂量和hpostdose治疗天1和22和talazoparib政府在2天前。
ECG记录提交给独立的中央审查，在药代动力学样本前15分钟提取三份10-s心电图，评估RR、PR、QRS、QT间期和心电图形态。使用Fridericia's(QTcF)和Bazett's(QTcB)公式对心率进行QT间期校正。线性混合效应模型被用来检验QTc和RR的基线间期变化与血浆他拉唑帕尼浓度之间的关系。37例患者接受他拉唑帕尼。QTcF与时间匹配基线的平均变化范围为−3.5ms至6.9ms，最大变化发生在第22天。
未观察到PR、QRS、QTcB、QTcF或RR间隔、心率或ECG形态学的临床相关变化。对心率和QTc无浓度依赖性影响。没有死亡和因不良事件而永久停止治疗的报告。他拉唑帕尼(1毫克，每日一次)对心脏复极无临床相关影响。
他拉唑帕尼是一种有效的口服生物有效的小分子聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，在与缺陷细胞DNA损伤修复相关的各种癌症中显示细胞毒性。Talazoparib的作用机制包括抑制PARP1和PARP2酶，这两种酶在检测和修复单链DNA损伤中发挥重要作用，以及PARP诱捕，即PARP蛋白与PARP抑制剂结合，持久地与DNA结合，阻止DNA修复、复制和转录。
由于乳腺癌易感基因1或2(BRCA1/2)突变的细胞具有DNA双链断裂修复机制受损，BRCA1/2突变的肿瘤高度依赖于单链修复通路，受PARP3，4调控。因此，PARP抑制剂通过累积的、不可修复的DNA损伤，选择性地破坏具有相关重组通路缺陷的brca1/2阳性肿瘤细胞5。
在一项首个人体I期试验(NCT01286987)中，1mg/天(QD)被确定为他拉唑帕尼的最大耐受剂量。在brca基因突变的乳腺癌患者[7/14(50%)]、卵巢癌[5/12(42%)]和胰腺癌[2/10(20%)]中，给予最大耐受剂量的他拉唑帕尼可以证实客观反应。最常见的不良事件是短暂的、可逆的细胞减少。
美国食品和药物管理局(fda)批准他拉唑帕尼用于治疗有害或可疑有害的种系brca突变(gBRCAm)人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。这项批准是基于3期恩布拉试验(NCT01945775)的数据，该试验在431例her2阴性晚期乳腺癌和种系BRCA突变患者中进行。接受他拉唑帕尼(1mgQD)治疗的患者的中位无进展生存期明显长于接受医生选择的化疗的患者(8.6vs5.6个月；95%置信比:0.41-0.71；风险比:0.54；7P<0.0001)。
3-4级AEs主要是血液学的，分别发生在使用他拉唑帕尼的55例和医生选择化疗的患者中38%，尽管他拉唑帕尼组只有1.4%的患者因血液学不良事件而永久停用。接受他拉唑帕尼的患者报告的全球健康状况/生活质量评分有显著的整体改善，并且显著延迟临床恶化时间。
众所周知，一些药物可以延迟心脏复极，在心电图上可以观察到延长QT间期。心脏复极延迟会增加危及生命的心律失常的风险，如尖角扭转，可导致心脏性猝死。因此，根据ICH指南的建议，临床开发中的药物需要进行一项控制良好、彻底的QT/纠正QT(QTc)临床研究(即TQT研究)，以评估长期使用QT间期延长和心律失常的风险。
TQT研究通常是在健康志愿者中进行的单剂量交叉研究，包括安慰剂组、主动对照和高于正常剂量的研究药物以达到超治疗浓度。然而，由于实际或伦理方面的考虑，进行TQT研究并不总是可能的。例如，评估某些抗癌药物的潜在毒性可能会妨碍在健康志愿者中进行研究和使用超治疗剂量的研究性药物。
此外，在对癌症患者进行QTc评估时，出于伦理原因需要省略安慰剂组，这可能需要一种替代方法。在这些情况下，采用减少的研究设计来评估一种研究药物对QTc的治疗剂量的影响被认为是一种可以接受的替代TQT研究的方法，并得到浓度-QTc数据的额外暴露-反应分析的支持。
因此，本研究的目的是通过使用具有时间匹配基线和时间匹配药代动力学(PK)测量的连续心电图记录评估QTc延长的风险，为他拉唑帕尼对心脏电生理的影响提供一个明确的评估。由于他拉唑帕尼(talazoparib)在体内外均具有诱变作用，且治疗剂量为1mg/d是最大耐受剂量，传统的全qt研究不符合伦理或不实用。因此，本研究是在晚期实体瘤患者中进行的，在减少的研究设计中，他拉唑帕尼治疗剂量为1mg/d，没有标准的治疗方案。详情请扫码咨询：
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