达克替尼功效如何

　　化疗和厄洛替尼治疗失败后，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗选择受到限制。可逆性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），例如厄洛替尼和吉非替尼，选择性靶向EGFR / HER1，它是人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员之一，在掩盖癌症方面最有效EGFR突变。HER家族的其余成员包括HER2和HER4酪氨酸激酶，以及无HER3的激酶。1个HER家族成员通过异源和同源二聚化作用共同起作用，以使下游信号通路能够调节一系列细胞活动，包括生长，增殖，分化和迁移。与EGFR突变阳性肿瘤患者相比，KRAS突变型NSCLC患者与吉非替尼或厄洛替尼相比不太可能发生反应，并且与厄洛替尼治疗后接受安慰剂的患者相比，无进展生存期（PFS）不会得到改善。

　　达克替尼是一种有效，不可逆的口服小分子HER1 / EGFR，HER2和HER4酪氨酸激酶抑制剂，在吉非替尼敏感和吉非替尼耐药（包括EGFR T790M），临床前NSCLC模型中均具有抗肿瘤活性。在第一阶段的研究中，达克替尼在西方和日本患者中显示出令人鼓舞的针对NSCLC的抗肿瘤活性，在亚洲KRAS野生型难治性疾病患者中进行的第二阶段NSCLC研究的初步数据进一步支持了该研究；未选择的患者以前接受过化疗8;和患者的EGFR-mutant病（一线治疗）。这项2期临床试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT00548093）评估了在1或2种化学疗法和厄洛替尼治疗后进展的KRAS野生型NSCLC患者中达克替尼的疗效，安全性以及对健康相关生活质量（HRQoL）的影响。

　　在该2期试验中，达克替尼的总缓解率为5％，但未达到该研究的主要终点。观察到3个PR，EGFR突变阳性肿瘤患者2个，而HER2扩增为EGFR野生型患者1个。相反，尽管在临床前模型中具有疗效，但已知EGFR T790M的患者对达克替尼治疗无反应。这些观察结果可能是由于同时存在耐药机制（例如MET扩增）或达克替尼不能完全抑制携带EGFR T790M的肿瘤中的EGFR以目前正在临床研究中的剂量服用。在EGFR T790M癌症中改善EGFR抑制作用的策略包括不可逆EGFR抑制剂与EGFR导向的西妥昔单抗（如阿法替尼加西妥昔单抗报道）；开发更有效和特异性的EGFRT790M抑制剂；以及使用间歇性但高剂量的现有不可逆EGFR抑制剂。

　　在没有已知致癌基因成瘾的情况下，在没有RECIST定义的影像学反应的情况下，野生型EGFR患者仍可从EGFR指导的治疗中受益；在非治愈性环境中，PFS等终点以及HRQoL和症状缓解的患者报告已变得越来越重要。在厄洛替尼与安慰剂的BR21试验中证明了这一点，在该试验中，ORR较低，但与OS和NSCLC症状相比，与安慰剂相比有改善。在目前的难治性非小细胞肺癌研究中，36例BOR为SD的患者中有10例达克替尼可延长临床获益（SD≥6个月）。患者还报告了关键的肺癌症状迅速开始改善，而症状改善在治疗过程中仍然持久。常见的不良事件通常是胃肠道或皮肤病，并与靶向EGFR一致。根据患者报告，胃肠道和皮肤病学症状均在治疗早期达到高峰，并随时间稳定或改善。

　　在这项研究中看到的益处可能反映了达克替尼针对所有激酶活性HER家庭成员的更广泛的作用方式，不可逆地与酪氨酸激酶结构域的结合，在某些由EGFR驱动的肿瘤的患者中进行了一段时间的停药治疗后重新治疗先前的选择性EGFR TKI或其他尚未确定的因素。数据从这个和其他阶段1和2的研究中后EGFR TKI设定，和从一个头-头试验与厄洛替尼在第二行的设置比较达克替尼，表明达克替尼具有NSCLC患者的临床相关活动谁不带KRAS突变。然而，在没有对照组的情况下，目前尚不清楚这种程度的获益是否可能是由于患者选择或有利的预后因素所致。微信扫描下方二维码了解更多：