帕博西尼palbociclib新辅助治疗ER+乳腺癌

　　本研究的目的是测试新辅助帕博西尼治疗的疗效，并评估其对治疗前后细胞周期阻滞的影响和内预测(EP)评分的变化。经组织学证实为ER+ve、HER2−ve浸润性乳腺癌的绝经后妇女，2厘米或以上，纳入一项开放标签、单臂研究。20名符合条件的患者术前给予来曲唑2.5mg/天，palbociclib125mg/天，4周中的3周，重复周期16周(4个周期)。　　

　　主要终点为临床缓解率(cRR)和术前内分泌预后指数(PEPI)。次要终点为肿瘤标本的病理反应和基因表达检测。得到以下结果。17例患者表现出50%或以上的临床缓解，包括8例完全缓解和9例部分缓解。肿瘤的面积(P<0.0001)和体积(P=0.017)显著减少。1例患者获得病理完全缓解(pCR)；所有的癌症在治疗后都被降级了。　

　　治疗后Ki67(P=0.044)和EP评分(P<0.0001)显著降低。基因相对表达量分析显示，所有增殖基因IL6ST和RBBP8在帕博西尼治疗后均降低。EPclin评分较低的有6例中危患者和3例PEPI风险评分较高的患者。所有PEPI复发风险评分高的患者EPclin评分均高。综上所述，来曲唑联合尼具有有效的临床疗效。与PEPI相比，EPclin可能是评估新辅助治疗后预后的更好参数。　　

　　Palbociclib是一种口服CDK4/6抑制剂，当与芳香化酶抑制剂或氟维司ant联合使用时，用于er阳性和her2阴性转移性乳腺癌的治疗。我们的研究表明联合治疗在新辅助治疗中也可能是有效的。临床缓解率为85%，完全缓解率为40%。超声反应率为70%，高于50%的预期。所有癌症在组织学评估中都被降级，1例患者出现了pCR，这在新辅助激素治疗后并不常见。　　

　　在最近的新辅助试验中，palbociclib和阿那曲唑联合使用，cRR为67%，完全缓解略低。其主要终点是C1D15活检时的完全细胞周期阻滞，定义为Ki672.7%。选择这个生物终点是因为在新辅助治疗中Ki67水平的增加以前被发现与长期复发风险的增加相关。87%使用palbociclib的患者达到了完全的细胞周期阻滞；然而，Ki67水平在术前4周洗脱后反弹。　　

　　在我们的研究中，也发现了类似的结果。在7例同意C1D15活检的患者中，5例显示细胞周期完全停止。然而，只有40%的患者在短时间洗脱后手术时观察到这一点，提示Ki67水平反弹。然而，治疗后的Ki67值在统计学上低于治疗前水平。　　

　　为了寻找新辅助激素治疗后预后的替代生物标志物，对组织样本进行EP检测，根据增生性和ESR1信号/分化相关癌症基因的表达水平分析无病生存。EP试验基于基因分析(RT-PCR)，而不是免疫组化(IHC)分析Ki67的蛋白表达。这将减少免疫组化染色的固有局限性。检测三个增殖基因(BIRC5、UBE2C和DHCR7)的表达水平，使EP比单纯免疫组化检测Ki67蛋白更可靠、更客观。EP试验还提供了细胞周期阻滞的交替分析，并减少了Ki67反弹在洗脱期的影响。该测试是在核心活检和手术标本上进行的。　　

　　我们发现治疗后EP评分明显降低。这尤其与增殖基因IL6ST和RBB8P水平的降低有关。虽然预期治疗将对增殖产生影响，但IL6ST的变化表明联合治疗的效果可能也与免疫信号相关。IL6ST被认为在细胞因子-受体相互作用中发挥重要作用，这是一种与淋巴血管侵袭相关的富集途径。它也是其他四个可预测芳香化酶抑制剂治疗反应的基因之一。RBBP8基因编码视网膜母细胞瘤结合蛋白8。它是在几种直接与视网膜母细胞瘤蛋白(RB1)结合的蛋白中发现的，RB1调节细胞增殖的G1/S过渡。RB1也通过抑制CDK4/6而受到palbociclib的影响。因此，RBBP8和EP的测量可以用来代替化合物的反应。这需要更大规模的临床试验和进一步的转化研究来验证。　　

　　PEPI评分可能是预测新辅助激素治疗后生存率的有用工具；然而，当患者在接受激素治疗的同时还接受帕博西尼（palbociclib）治疗时，这可能并不适用，因为在手术前通常有一段药物洗脱期。Ki67水平通常会反弹，这将影响细胞周期阻滞和生存分析。在我们的研究中，没有发现非pcr患者有0分的低风险和相关的复发风险小于10%。　　

　　EPclin纳入了EP基因评分以及其他临床参数，如残留肿瘤大小和淋巴结状态:这两个参数也包括在PEPI评分中。与Ki67不同，基因评分在洗脱期不太可能反弹，因此，应该是一个更好的参数来估计新辅助治疗后的生存。有9名患者使用EPclin低风险，10年内相关复发率为10%或更低。　　

　　一致性分析显示，PEPI高危组与EPclin高危组存在良好的相关性。但是其他9个中危或高危的患者实际上是低危的EPclin。由于试验的差异主要体现在扩散分数的分析上，因此在冲蚀过程中Ki67的回弹可能是造成差异的关键原因。EPclin是否可以取代PEPI作为新辅助激素治疗后的预后代用指标，还需要更大样本量、更长的随访时间进行进一步研究。　　

　　良好的反应与严重的不良事件无关，除了在四个疗程的治疗过程中出现的无热中性粒细胞减少症。3级或4级的中性粒细胞减少症并不少见，需要减少或中断剂量。有趣的是，这种情况在第一个周期之后更常见，并持续到第四个周期。详情请扫码咨询：