他拉唑帕尼talazoparib对心率有影响吗

　　在开展本研究之前，通过体外安全药理学评估、beagle犬临床前动物毒性研究和人体临床试验常规药物警戒研究，对他拉唑帕尼对心脏复极的影响进行了研究。体外研究表明，他拉唑帕尼对人类ethera-go-go相关基因(hERG)钾通道的显著抑制作用很低，而hERG在心脏复极中发挥着核心作用。在对他拉唑帕尼在beagle犬身上进行的28天和13周的临床前毒性研究中，心电图评估显示在心电活动(PR，QRS，QT，QTc，或RR间隔和心率)的几个测量指标中没有药物相关的变化，也没有节律异常或定性心电图变化。　　

　　在first-in-human每日一次的第一阶段试验他拉唑帕尼晚期或复发性实体瘤患者，96例心电图记录的基线和postbaseline，一个病人有一个postbaselineQTcF超过500毫秒，和一个从基线的QTcF增加超过60ms。这些观察结果共同表明他拉唑帕尼发生QT延长或心律失常的风险较低。符合之前的评估，目前的研究，作为最终评估的潜在影响他拉唑帕尼心脏复极化在1毫克QD的批准的治疗剂量，没有显示出临床重大他拉唑帕尼对心率的影响，房室传导，或在晚期实体肿瘤患者心脏复极化。　　

　　我E14灯头准则的基础上，延长阈值水平的监管对高职院校学前教育是片面的95%置信区间的上限在最大time-matched小于10ms意味着影响高职院校学前教育专业12虽然不到20ms的阈值水平对肿瘤药物被广泛接受。在使用他拉唑巴尼1mg每日一次的治疗后，QTcF和QTcB与时间匹配基线的平均变化的单侧95%置信区间的上限在所有标称心电图采集时间点都小于12ms。在心电图分析人群中，没有患者基线后的绝对平均最大QTcF或QTcB超过500ms，或QTcF或QTcB比时间匹配基线增加超过60ms。　　

　　1例(3%)患者有新的QTcF值，2例(5%)患者有新的QTcB值，介于480和小于或等于500ms之间。研究中未观察到PR、RR、QRS间隔或心率的临床相关变化，未观察到新的心电图形态学异常，未报道MedDRA系统器官类心脏首选术语定义的不良事件。综上所述，这些结果表明他拉唑帕尼对QTc缺乏临床相关作用。　　

　　暴露-反应(浓度-qtc)模型进一步证明他拉唑帕尼缺乏QT延长效应。根据美国食品和药物管理局药物计量学部门公布的建议，进行了预先规定的线性混合效应分析，该分析足以描述他拉唑帕尼浓度与QTc或RR区间之间的关系。在模型中将名义时间作为截距的因子变量，消除了昼夜节律对QT间期的潜在影响。　　

　　与具有昼夜节律功能的复杂生物模型相比，这些以时间为因子变量的模型提供了类似的斜率估计精度，后者需要更广泛的心电图采样来精确估计模型参数20。这个分析的结果表明他拉唑帕尼没有浓度影响，心率或高职院校学前教育专业的预测上界片面的95%置信区间的平均稳态他拉唑帕尼最高浓度增加高职院校学前教育专业在治疗剂量低于5QTcF和QTcB女士。综上所述，这些发现表明他拉唑帕尼对QTc缺乏临床相关作用。　　

　　他拉唑帕尼1mg/d一般耐受性良好，总体毒性可控，无死亡，无剂量减少，没有因不良事件而永久停用，也没有报道特别感兴趣的不良事件。　　

　　本研究中使用的方法遵循了ICH指南中发布的行业标准，在研究过程中进行的多项分析支持了我们的方法的适用性。心电波形由一名心脏病专家在一个独立的中心实验室使用手工判定方法来选择和读取，以减少偏差。补充分析一致地验证了研究设计和分析计划中的假设的适宜性。在心电图分析人群中，QTcF被确定为较好的校正因子，以解释心率对QT间期的影响，验证了QTcF作为预设的主要QTc终点的选择。对PK/PD模型数据的分析表明，模型拟合良好，模型收敛，数据图没有显示任何滞后的证据，支持预先指定的线性混合效应模型的内置假设。　　

　　斜率(95%置信区间)的RR浓度关系没有统计学上不同于0(P=0.88)，表明他拉唑帕尼没有浓度影响心率和验证分析他拉唑帕尼QT间隔使用固定的影响校正方法对心率的影响在QT间隔(例如QTcF和QTcB)。此外，观察稳态他拉唑帕尼PK(几何平均AUC24Cmax，CL/F和中位数Rac)在分组人口没有前一剂量的修改符合先前的研究在晚期癌症病人接受他拉唑帕尼1毫克QD6，表明本研究达到稳态他拉唑帕尼风险通常与治疗剂量相关。总的来说，这些补充分析支持了本研究方法的有效性，即在批准的治疗剂量为1mg/d时，他拉唑帕尼(talazoparib)对QTc延长没有临床相关作用。　　

　　目前研究的一个局限性是没有纳入高剂量以达到他拉唑帕尼在患者群体中的超治疗浓度。如前所述，许多肿瘤药物的剂量限制毒性特征排除了给癌症患者使用高于最大耐受剂量(他拉唑帕尼，1mg/天)的剂量。因此，它是可能的，患者群体经验高于典型他拉唑帕尼系统性风险，如肾功能损害患者或服用伴随药物强大P-GP抑制剂21日可能会有更高的风险QT间隔延长他拉唑帕尼治疗比描述当前研究的结果。然而，在本研究进行的PK/PD分析中，没有发现他拉唑巴尼浓度与时间匹配基线QTc变化之间有统计学意义上的关系，因此，在全身较高暴露于他拉唑巴尼的人群中，QTc延长的风险预计与本文报道的类似。详情请扫码咨询：