帕博西尼palbociclib预处理可以显著提高标准化疗的疗效

　　由于缺乏药物靶点，三阴性乳腺癌(TNBC)是一种具有挑战性的疾病；因此，化疗仍然是治疗的标准，新靶点的确定是临床优先考虑的事项。在癌症中，细胞周期机制组成部分的改变经常被报道；鉴于CDK4/6抑制剂帕博西尼在er阳性BC中获得成功，我们探索了在rb阳性TNBC细胞模型中将该药物与化疗结合的潜力。　

　　帕博西尼与紫杉醇同时配伍具有拮抗作用；相比之下，序贯处理比单一处理更有效地抑制细胞增殖和增加细胞死亡。通过下调E2F靶点c-myc， 帕博西尼降低了HIF-1α和GLUT-1的表达，从而在常氧和缺氧条件下降低葡萄糖摄取和消耗。更重要的是，帕博西尼/紫杉醇序贯组合增强了这些对糖代谢的抑制作用；紫杉醇能够抑制帕博西尼介导的AKT诱导，并进一步下调Rb/E2F/c-myc信号通路。我们的结果表明，使用帕博西尼预处理可以显著提高标准化疗的疗效，从而为rb含量高的TNBC提供了更好的治疗选择。　　

　　细胞周期的失调是癌症的一个标志，导致异常的细胞增殖，随之增加基因组的不稳定性。在有丝分裂刺激下激活的第一个细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是CDK4和CDK6，它们与细胞周期蛋白D结合后，促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的过度磷酸化和失活，并随之释放转录因子E2F，从而促进细胞周期进程通过S期。　　

　　抑制细胞周期调控因子如CDK4和CDK6已成为乳腺癌(BC)治疗的新前沿。迄今为止，CDK4/6抑制剂帕博西尼、ribociclib和abemaciclib已被批准用于雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌联合内分泌治疗。　　

　　尽管功能性Rb蛋白的表达被认为是反应的预测因子，但目前还没有鉴定出对CDK4/6抑制剂敏感或耐药的经验证的生物标志物。此外，参与控制细胞周期进展的蛋白的表达，如cyclin D1，以及细胞周期抑制剂p16INK4a的缺失与BC细胞对CDK4/6抑制剂的更好反应有关。

　　三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏ER、孕激素受体(PR)和HER-2的表达。该亚型约占BC5的15-20%，与其他BC恶性肿瘤相比，预后最差。化疗方案仍然是TNBC患者的唯一选择，急需确定新的药物靶点。　　

　　虽然TNBC是一种高度异质性的疾病，但经常报道细胞周期机制的组成部分发生改变。例如，Rb失活，由于基因突变或纯合缺失，在tnbc7，8中观察到约7-20%的Rb失活。此外，p16INK4缺失在TNBC中发生率较高，且与该亚型预后不良相关。在TNBC10-12中也观察到cyclin D和E、CDK4/6和CDK2的表达改变。基于这些遗传特征，rb阳性、p16ink4阴性的TNBC可能代表适合CDK4/6抑制剂治疗的TNBC亚群。然而，帕博西尼与不同化疗药物同时联合，主要表现为拮抗作用，这是由于非循环细胞对化疗药物的敏感性降低。然而，药物暴露的时间和顺序可能在药物活性中起关键作用，不同治疗方案的评价可能是帕博西尼联合化疗的新途径。　　

　　癌细胞的代谢重编程是癌症的另一个标志，并作为治疗靶点。帕博西尼的一个相关特征是其抑制葡萄糖代谢的能力，正如我们之前在TNBC细胞模型中显示的那样。Rb/E2F/c-myc轴在调节葡萄糖生成和糖酵解代谢等几个代谢过程中发挥作用，表明代谢反应与增殖刺激密切相关。特别是，E2F通路通过诱导参与糖酵解过程的酶，如磷酸果糖激酶的表达，并通过抑制线粒体氧化代谢，推动细胞代谢向糖酵解方向发展。　　

　　在本研究中，我们评估了CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)与目前用于治疗TNBC患者的化疗药物(如紫杉醇)联合采用不同治疗方案(同时治疗和序贯治疗)的潜力。我们证明了序贯处理比单剂处理更有效地抑制细胞增殖和诱导细胞死亡。此外，糖代谢的损害也有助于这种联合治疗的疗效。详情请扫码咨询：