inc280卡马替尼对可导致肿瘤消退

　　我们将MET和MEK的联合抑制与单药治疗进行了比较，并证明与单药相比，联合治疗在肿瘤抑制和应答变异性方面有显着改善。即使在对卡马替尼（INC280）或曲美替尼单药治疗的异质性反应最强的NF1-P53肿瘤中，我们也观察到除一种肿瘤外，其他所有疾病均稳定。与单一激酶抑制相比，对联合MET-MEK抑制的反应动力学表现出显着差异。在治疗的4小时2天，ERK1 / 2，S6和p90RSK在所有MPNST模型中均显示出磷酸化的最强下降，这表明RAS / ERK和AKT / mTOR途径通过联合MET-MEK抑制而被强烈灭活。

　　与单激酶抑制一样，我们在2天的时间点观察到NFκB/ p65（S536）的激活。我们还测量了在2天的时间点，单一和组合激酶抑制作用下PKCζ/λ（T410 / T4033）和cofilin（S3）磷酸化的增加。Cofilin是一种肌动蛋白解聚因子，已知可调节肌动蛋白动力学和细胞侵袭。然而，最近的研究已经建立丝切在NFκB核易位的作用。非典型蛋白激酶C构件PKCζ参与几种存活途径被失调在癌症和也参与NFκB。总之，这些发现表明，NFκB激活是一种急性反应，是对MPNSTs中的单一疗法或联合激酶抑制产生的反应。

　　卡马替尼可导致令人印象深刻的肿瘤消退，但卡马替尼+卡培替尼的联合治疗优于单独使用卡马替尼，而卡马替尼+阿霉素并未显着改善治疗反应。导致反应变异最小的治疗方法（SD=19 mm）是卡马替尼+曲美替尼+阿霉素的组合，每种肿瘤均表现出一致的生长抑制作用。

　　先前报道了卡马替尼和卡培替尼的单药治疗以及卡马替尼+卡培替尼的联合治疗，分析了肿瘤生长数据和治疗反应差异。用卡马替尼或曲美替尼单药治疗21天后，ERK激活在NF1-MET和NF1肿瘤中很强。有趣的是，除了某些肿瘤的侵袭边缘的小细胞群外，单药治疗在NF1-P53肿瘤中ERK的激活有所降低。在经卡帕替尼-曲美替尼治疗的NF1-P53合并肿瘤中，这种减少甚至更为明显，而卡帕替尼-曲美替尼NF1-MET和NF1肿瘤维持较高的ERK激活水平。

　　为了直接比较RPPA和IHC并了解每个模型中ERK的磷酸化如何随时间变化，我们绘制了每种处理方法的RPPA测得的ERK（T202 / Y204）归一化绝对蛋白质表达量。总体而言，在NF1-MET和NF1模型中，ERK的激活水平保持不变或随时间增加。此外，长期卡马替尼治疗可引起这些肿瘤强烈的ERK激活，而NF1-P53肿瘤与NF1-MET和NF1肿瘤相比，始终保持较低的ERK激活水平。现在卡马替尼还是比较建议购买的，更多详情可咨询下方微信。