卡马替尼Tabrecta是一种高效且选择性的MET抑制剂

　　根据世界卫生组织的资料，肝细胞癌（HCC）是当今世界上第五大最常见的恶性肿瘤，也是与肿瘤相关的死亡的第二大主要原因。尽管早期诊断为HCC，但晚期HCC患者的长期生存期较差，其发病率和死亡率均在上升。活化的MET信号传导途径[其中的（过表达，扩增，或两者）MET基因编码MET/肝细胞生长因子（HGF）受体蛋白质]在患有HCC20-48％已观察到，这是使用多种方法测定，包括通过蛋白质印迹大于中值密度，增加的MET基因表达签名，MET拷贝数（CN）增益和mRNA表达，以及阳性（>20％的肿瘤切片）免疫组织化学（IHC）染色。　　

　　卡马替尼在生化和细胞分析中是一种高效且选择性的MET抑制剂，实验证据表明，抑制MET通过阻断MET的磷酸化和下游PI3K和MAPK途径的激活废除MET活化的HCC细胞的生长。此外，HGF和MET的过表达已经显示扩增可以预测人HCC异种移植物对MET抑制的敏感性。　　

　　在MET失调的非小细胞肺癌患者中，特别是在MET扩增水平高，MET外显子14缺失突变或两者兼有的患者中，已有初步的抗肿瘤疗效报道。本研究是一个II期，开放标记，单组，在晚期HCCcapmatinib的多中心研究，并证实谁收到事先没有全身性治疗MET途径失调。　　

　　背景：　　

　　这项II期研究的目的是确定MET酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼（INC280）在MET失调的晚期肝细胞癌（HCC）患者中的临床活性，并评估安全性，药代动力学以及生物标志物与反应的相关性。　　

　　方法：　　

　　这项II期，开放标签，单臂研究在剂量确定阶段每天评估两次口服卡马替尼（BID），使用贝叶斯Logistic回归模型（BLRM）进行剂量过量控制，安全性，药代动力学和药代动力学逐步升级信息，以确定推荐的扩展剂量（RDE），以评估MET失调的HCC患者的疗效。　　

　　结果：　　

　　共有38例患者接受了治疗。在剂量确定阶段，患者接受卡马替尼300mgBID胶囊（n =8），在扩展阶段，患者接受600mgBID胶囊（n =28）或400mgBID片剂（n =2）（基于BLRM）和其他相关的临床数据。在治疗的前28天未观察到预定的合格不良事件（AE），RDE为600mgBID胶囊（相当于400mgBID片剂的药代动力学）。最常见的因果不良事件是恶心（42％），呕吐（37％）和腹泻（34％）。在扩展阶段，在10例MET高肝癌患者的亚组中，总缓解率为30％，包括1次持续完全缓解（>600天）和2次部分缓解[1次持续（>600天）]。　　

　　结论：　　

　　RDE的单药卡马替尼(Tabrecta)具有可控的安全性，是可以接受的。在一部分MET失调（MET高）HCC患者中观察到抗肿瘤活性。详情请扫码咨询：