inc280卡马替尼抑制MET上瘾的MPNSTs的生长

　　根据我们的发现，任何仅依赖激酶抑制的成功治疗策略都将难以维持。即使在我们最理想的治疗方案中，强效MET抑制剂卡马替尼（INC280）抑制MET上瘾的MPNSTs的生长，在21天之内就会发生kinome适应，我们通过在卡马替尼治疗后立即显示出MET激活和下游信号的急剧下降证实了蛋白质组学分析的这一发现。即使MET抑制在第2天持续存在，但AXL和AKT的强烈激活表明途径再激活和途径旁路信号的启动。卡马替尼治疗21天后，耐药人群通过AXL和EGFR重新设定了激酶组。除了激活AKT / mTOR途径外，NF1-MET肿瘤中也始终存在ERK激活，即使在联合MET-MEK抑制作用下幸存的小细胞群中也是如此。

　　与MET成瘾的肿瘤相比，在卡马替尼治疗的NF1-P53肿瘤移植物中几乎没有信号依赖性。有趣的是，与NF1-MET和NF1肿瘤相比，NF1-P53肿瘤中的基因组适应速度和强度大大降低。该观察结果的可能原因之一是，MET抑制未能引起足够的细胞应激，从而需要先天耐药的NF1-P53肿瘤具有广泛的kinome适应性。

　　在卡马替尼和曲美替尼治疗的肿瘤中，炎症信号均在4小时的时间点出现，而与增殖和侵袭相关的激酶信号在2天和21天占主导地位。MPNSTs中尚未广泛研究炎症。但是，它是神经纤维瘤的进展和雪旺氏细胞稳态[的关键决定因素。根据我们的数据，所有治疗均与由kinome直接介导的初始炎症反应有关。涉及多个目标，包括JAK / STAT信号级联的关键成员；但是，NFkB是最一致激活的靶标。

　　NFkB激活导致多效性作用，包括广泛的转录激活，细胞因子产生和细胞存活。它是对细胞应激的早期反应元件，具有激活多种激酶的已知能力。目前尚不清楚NFkB如何促进kinome适应。这些结果表明，进一步研究炎症信号和肿瘤微环境的影响可能会确定与NF1相关的MPNSTs的其他治疗靶点。现在卡马替尼还是比较建议购买的，更多详情可咨询下方微信。