关于卡马替尼Tabrecta治疗的的研究结果分析

　　患者人口统计和处置：　　

　　在2013年3月25日至2017年2月28日的主要分析截止日期之间，共治疗了38名患者。在剂量确定阶段，患者接受300mg卡马替尼BID胶囊（n =8）的治疗；在剂量扩展阶段，患者接受600mgBID胶囊（n =28）或400mgBID片剂（n =2）基于BLRM和其他相关临床数据，包括在I期研究中针对晚期实体瘤患者确定的RP2D。　

　　所有患者均为亚洲人，大多数为中度至低分化的肝癌，平均年龄为55.6岁，男性为89％，ECOG表现为0的患者为53％，39％的患者存在远处转移。总体而言，有12/38例患者（300毫克BID胶囊剂量递增组2例，600毫克BID胶囊扩展组8例，以及400毫克BID片剂扩展组2例）具有高MET肿瘤（METIHC强度在⩾50％的肿瘤细胞中得分3+，或在⩾50％的肿瘤细胞中加上METGCN⩾5在FISH中得分2+）。在数据截断时，有36/38例患者终止治疗（61％由于疾病进展；24％由于AEs），另有2例患者正在接受治疗。　　

　　治疗暴露：　　

　　卡马替尼的中位暴露时间为55.5天（10-718天），其中79％的患者接受了3周以上的治疗，18％的患者接受了18周以上的治疗。暴露时间和总体反应（RECIST1.1；研究者评估）。11/38（29％）患者需要减少剂量（不包括改变配方），AEs导致7/38（18％）患者至少减少1剂量。　　

　　剂量和配方确定：　　

　　在研究的剂量决定阶段，招募了8例患者并用300mgBID胶囊治疗，并且有6例患者在BLRM指导下可评估剂量决定分析[根据剂量控制（EWOC）标准逐步升级]，PK/PD，临床和实验室因素。在任何这些患者中均未观察到合格的AE（研究人员评估的预定义AE或与卡马替尼治疗相关的异常实验室值），并基于BLRM并结合了相关临床研究的数据作为先验信息，剂量为确定了剂量扩展阶段的600mgBID（胶囊）。　　

　　卡马替尼的开发旨在提高患者的便利性和依从性，并根据平行临床研究的初步稳态PK数据确定为首选制剂，该数据显示较高的平均暴露[最大血清浓度（C最大值和稳态下的曲线下面积（AUC）]，而不是在相同剂量水平下测试的600mg胶囊，但在考虑变异系数的范围内。15总体而言，在研究的扩展阶段，有26/30的患者接受了600mg卡马替尼的BID胶囊制剂，并且未转换为片剂形式。仅两名正在进行600mgBID胶囊治疗的患者改用片剂制剂，两名患者从卡马替尼400mgBID片剂制剂入组。　　

　　药代动力学：　　

　　PK分析显示，卡马替尼300mgBID胶囊被快速吸收，中位时间为最大血浆浓度（Tmax）为2.0小时，几何平均值Cmax为2143.5ng/ml，几何平均值AUC0-12h为7739.8ngh/ml（周期1天1）。卡马替尼的剂量标准化稳态暴露与其他卡马替尼临床试验的剂量暴露相当。探索性分析表明，PK暴露均HCC患者相似，而患者的基础上，从capmatinib，其他临床研究的历史数据比HCC等恶性肿瘤，稳态积累最小。

　　安全：　　

　　所有患者（跨越剂量递增和扩展阶段）均经历了至少一种AE。无论是否因果关系，最常见的（>30％）不良事件为恶心（42％），呕吐（37％），腹泻（34％），天冬氨酸转氨酶（AST）增加和食欲下降（均为32％）。无论是否因果关系，最常见的（>5％）3级或4级AE是AST增加（24％），血胆红素增加（16％），贫血（8％）和高胆红素血症（8％）。　　

　　怀疑与研究药物相关的最常见（⩾10％）AE是恶心（39％），呕吐（32％），疲劳（21％），血肌酐升高（13％）和腹泻（11％）。大多数与药物相关的AE均为轻度，只有5例患者发生了与药物相关的3/4级AE（13％）。据报道有19位（50％）患者出现严重AE，最常见的是腹痛，急性肾损伤和食管静脉曲张（每位2例）。只有一名患者出现严重AE（3级呕吐），怀疑与研究治疗有关。共有9名患者（24％）出现了导致卡马替尼停用的AE，包括2名怀疑与卡马替尼（Tabrecta）有关的AE[AST和丙氨酸转氨酶（ALT）升高，淀粉酶升高]的患者。详情请扫码咨询：