他拉唑帕尼Talzenna是否可以作为一种维持疗法或与其他疗法联合使用

　　他拉唑帕尼，一种有效的PARP抑制剂，诱导brca缺陷癌症的合成致死率，使其成为卵巢癌治疗的一个有吸引力的候选药物。然而，与其他临床批准的PARP抑制剂相比，它的效力使其产生与传统化疗药物更密切相关的副作用。我们试图在纳米粒子给药系统中配制他拉唑帕尼，使药物可以通过腹腔给药。目的是针对晚期转移性卵巢癌的腹膜播散，提高他拉唑帕尼的治疗效果，同时最大限度地减少毒副作用。Nano他拉唑帕尼被开发和表征了其大小、负载和表面电荷。　　

　　他拉唑帕尼和他拉唑帕尼在小鼠和人类BRCA细胞系上进行了测试，并与目前使用的PARP抑制剂奥拉帕尼进行了剂量反应比较。治疗效果在一个模仿晚期播散性疾病的Brca腹膜癌模型体内进行了测试。Nano他拉唑帕尼直径约为70nm，表面带中性电荷，包封效率约为75%，可在数小时内缓慢释放药物。剂量反应分析表明，BRCA1/2、PTEN和TP53缺失的小鼠细胞系具有最低的ic50。每周给药三次的奈他拉唑帕尼减缓了疾病的进展，在终点出现腹水的小鼠数量与对照组相比显著减少。这些结果表明，纳米缓释制剂Nano他拉唑帕尼可以有效地将PARP抑制剂治疗到腹腔，用于播散性癌症的治疗。他拉唑帕尼能够减少腹水的形成，这表明这种治疗可能是治疗卵巢癌相关腹水和延缓疾病进展的有效方法。　　

　　他拉唑帕尼的注射剂型的开发有可能绕过目前口服给药的一些限制，为静脉注射或ip治疗提供一种手段。在这项工作中，我们提出了他拉唑帕尼的纳米配方，它可以直接进入腹腔作为一种手段，针对播散性疾病的部位进行治疗。对他拉唑帕尼、奥拉帕尼以及各自纳米配方的剂量响应分析证实，他拉唑帕尼不仅在mFT模型中，而且在所有人类HGSOC系测试中都比奥拉帕尼更有效。在所有处理中，mFT细胞的IC50值都较低，其中3666的IC50值最低。这可能是由于这些品系同时缺乏BRCA和PTEN，这与基因组稳定性和PARPi敏感性有关。mFT细胞系间IC50值无显著差异。JHOS2,OVSAHO和KURAMOCHI都存在BRCA1或BRCA2突变或缺失，导致hr缺乏。　　

　　然而，COV318对奥拉帕尼的敏感性高于KURAMOCHI(***p<0.001)，虽然不显著，但对他拉唑帕尼的IC50值低于OVSAHO,COV318是筛查中唯一的HR熟练线，因此不应敏感。这可能是实验设计的一个功能，因为单一药物的有效性依赖于复制，所有的品系都处理了相同的时间，而OVSAHO的加倍时间比其他品系更长(数据未显示)。两种药物的敏感性不同，KURAMOCHI对奥拉帕尼最不敏感，但对他拉唑帕尼比OVASHO更敏感。先前的研究表明，他拉唑帕尼在捕获PARP-DNA复合物方面比奥拉帕尼大约有效100倍;然而，抑制PAR合成的能力只有大约1.5倍。他拉唑帕尼对KURAMOCHI等对奥拉帕尼耐药的细胞敏感，但对OVSAHO等细胞不敏感，这表明不同细胞系之间存在PARP诱捕差异，可能是由于基础PARP1水平的差异。　　

　　当他拉唑帕尼每周3次连续8周时，平均肿瘤生长抑制率为64%，但对照组与他拉唑帕尼的最终肿瘤重量之间无统计学意义。我们假设奈米他拉唑帕尼将比口服形式更有效，因为口服药物在大鼠中的生物利用度为56%，而奈米制剂直接输送到疾病部位，并可用于播散肿瘤细胞的腹膜。先前的研究表明，注入腹腔的纳米颗粒通过淋巴系统被清除并进入体循环。研究表明，只有10%的纳米颗粒在注射24小时后仍留在腹腔内，其性质与Nano他拉唑帕尼相似。Nano他拉唑帕尼在8小时的过程中缓慢释放，以防止一次用全部剂量淹没腔。　　

　　在口服他拉唑帕尼的3期临床试验中，52.8%的患者出现贫血，26.9%出现血小板减少，17.1%出现白细胞减少。我们的结果显示，口服他拉唑帕尼组治疗后，33%的动物白细胞计数至少下降50%，22%的动物红细胞计数和血小板计数至少下降50%，但组间差异无统计学意义。相比之下，使用Nano他拉唑帕尼的动物中，只有14%的动物白细胞计数下降了50%，没有动物RBC或PLT计数低于基线的50%，尽管两组之间的差异没有达到统计学意义。在酶水平方面，口服他拉唑帕尼治疗的小鼠与未治疗的小鼠相比，AST水平显著升高，而他拉唑帕尼治疗的小鼠与对照组之间没有明显的统计学差异。此外，与对照组相比，口服他拉唑帕尼的动物肌酐水平显著降低，而他拉唑帕尼治疗的小鼠和对照组之间没有统计学上的显著差异。组间ALT、LDH水平比较无统计学差异。　　

　　Nano他拉唑帕尼治疗的小鼠在终点出现腹水的比例减少，这表明纳米制剂的ip递送延迟腹水形成的潜在能力。超过三分之一的被诊断为卵巢癌的女性会因此产生腹水。通常情况下，对基础疾病的治疗将解决腹水，但化学耐药疾病的发展导致难治性腹水。腹水积聚是由于肿瘤细胞和不含肿瘤的腹膜产生的液体增加，同时由于淋巴管阻塞导致引流能力下降所致。VEGF已被证明通过增加血管通透性在恶性腹水的形成中发挥作用，有研究表明抑制VEGF可防止腹水积聚。研究表明PARP1is在血管生成中起作用，可降低VEGF的表达。抑制PARP1和PARP1敲除表明转录因子HIF-1α的诱导降低，而HIF-1α上调VEGF的表达。他拉唑帕尼是否能降低腹膜中VEGF的表达，进而减少液体的产生，这将是一个有趣的未来测试。　　

　　值得注意的是，至少在2D细胞培养的体外试验中，一些来自腹水的细胞系似乎对他拉唑帕尼敏感。ASC46的IC50值明显高于亲本肿瘤(mFT3666)，但仍被认为对PARPi敏感。动物何时开始出现腹水、随后的最终腹水容量和药物敏感性之间似乎没有相关性。在产生的3条腹水线中，ASC34来自于比其他动物更早出现腹水迹象的动物，然而，它是对他拉唑巴尼（Talzenna）再挑战最敏感的线。未来的研究可以探测口服或ip制剂给药后不同时间点的腹水敏感性，以阐明治疗途径对PARPi耐药疾病发展的影响。进一步确定他拉唑帕尼是否可以作为一种维持疗法或与其他疗法联合使用，以潜在地减缓疾病进展和延缓腹水的形成，这将是很有趣的。详情请扫码咨询：