达克替尼Dacomitinib的吸收特性

　　达克替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，获批用于EGFR激活突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。达克替尼每日口服一次，剂量为45毫克，有或没有食物，直到疾病进展或发生不可接受的毒性。肿瘤患者通常会发展为胃食管反流病(GERD)，这可能需要使用一种减酸剂。质子泵抑制剂(PPIs)，如雷贝拉唑，可以抑制钠-钾腺苷三磷酸酶(H+/K+-atp酶)泵，刺激胃内酸的分泌，并具有较长的药效作用，超过用药后24小时。　　

　　这项工作的目的是通过建模来表征达克替尼的吸收特性，并对雷贝拉唑对达克替尼药代动力学(PK)的影响进行量化。材料和方法:汇集数据集包括5项临床药理学健康志愿者研究，收集达克替尼的系列药代动力学浓度-时间谱。采用非线性混合效应模型来表征在同时使用PPI和雷贝拉唑的情况下达克替尼的药代动力学。　　

　　我们测试了几种吸收模型，其中一些是基于经验的，一些是基于生理的，这些模型包括:过渡室，一阶吸收有滞后时间和没有滞后时间，以及零阶和一阶混合吸收动力学模型的变化。结果:PPI的存在是影响达克替尼吸收程度(F)和速率(ka)的显著协变量，这在之前的专门临床研究中报道过。过境室模型能够最好地描述达克替尼的吸收阶段。　　

　　达克替尼目前被批准用于具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21L858R替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。Dacomitinib选择性,三磷酸腺苷(ATP)的竞争,不可逆转,她的家人(ErbB)的小分子抑制剂受体酪氨酸激酶(rtk),包括表皮生长因子受体(EGFR,HER1),HER2受体(ErbB2)HER4受体(ErbB4)及其致癌变体(如表皮生长因子受体与德尔外显子19或L858R突变)。　　

　　达克替尼已经在生物化学激酶检测中证实了对HER1、HER2和HER4的抑制作用，在异种移植瘤中，达克替尼对HER1和HER2RTK磷酸化的抑制作用呈剂量依赖性，在肿瘤[5]的实验模型中，达克替尼对肿瘤生长或肿瘤消退具有抑制作用。　　

　　在健康志愿者的临床研究中，在禁食条件下，单次口服达克替尼45mg，达达克替尼最大观察血浆浓度(Tmax)的中位时间范围为给药后8-10小时。达克替尼具有广泛的血管外分布，几何平均(变异百分比系数，CV%)表观分布容积(Vz/F)在2415~4005L(19-33%)。达克替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为98%。单次口服45mg达克替尼后，达克替尼的平均血浆半衰期为55-90h，其几何平均表观血浆清除率约为27-38l/h。　　

　　在一项1期交叉研究中，达克替尼在禁食条件下单次口服45mg剂量雷贝拉唑，直到稳定状态达到的受试者。达克替尼的中位Tmax约为12小时，比单独使用达克替尼时的Tmax8小时要长。此外,接触dacomitinib,由曲线下的面积从0到96h(auc0-96)和最大浓度(Cmax),减少了共同服用雷在稳态时dacomitinib被孤独,与调整几何平均比率(GMR)auc0-96和Cmax的60.8%和49.5%,分别。　　

　　这项工作的目的是描述的PKdacomitinib通过建模使用健康志愿者数据,量化与特定兴趣雷的影响,管理40毫克的剂量每天7天dacomitinib管理之前,dacomitinib的吸收。详情请扫码咨询：