达克替尼Dacomitinib在晚期NSCLC中最相关的临床数据

　　达克替尼（Dacomitinib）是第二代不可逆的共价pan-HER酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在包括第一代tki耐药非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系在内的实验模型中，它显示出强有力的EGFR信号抑制作用。这一临床前疗效并没有转化为对两个并行III期试验的晚期、治疗前、未选择分子的NSCLC患者有临床意义的治疗益处。在ARCHER1009试验中，达克替尼（Dacomitinib）和厄洛替尼在化疗前EGFR野生型(WT)患者中显示了重叠的疗效数据。　

　　同样，在BR.26试验中，与安慰剂相比，在化疗进展的EGFRWT亚群和至少一个以前的第一代TKI(厄洛替尼或吉非替尼)中，它未能证明任何生存益处。对于EGFR-mutantnsclc,阿切尔阿切尔的汇集分析1009年和1028年对比试验的功效dacomitinib与埃罗替尼在chemotherapy-pretreatedEGFRTKI-naive病人显示趋势延长无进展生存(PFS)和总生存期的dacomitinib尚不具备统计学意义,与较高的治疗相关的不良事件(主要皮疹、甲沟炎、和胃肠道毒性)。另一方面，纳入II/III期临床试验的egfr突变型获得性TKI耐药nsclc患者的临床活性同样较差(应答率<10%;PFS3-4个月)。　　

　　因此，由于ARCHER1050试验的结果尚待确定，目前达克替尼（Dacomitinib）的临床开发主要集中在egfr突变型、TKI-naive患者。在这里，我们回顾了达克替尼（Dacomitinib）在晚期NSCLC中最相关的临床数据。我们讨论了达克替尼（Dacomitinib）在预处理EGFRWT和EGFR突变(TKI-naive和TKI-resistant)患者中的潜在作用。最后，我们简要评述达克替尼（Dacomitinib）在her2突变型NSCLC患者中的现有临床数据。　　

　　达克替尼（Dacomitinib）是第二代不可逆的共价结合泛herTKI。与第一代EGFRTKIs相比，它在体外对WTEGFR激酶有相当的抑制活性。然而，达克替尼（Dacomitinib）比吉非替尼对具有常见egfr致敏突变的细胞系更有效。此外，在临床前肺癌模型中对吉非替尼耐药外显子20插入和获得性耐药外显子20T790M突变具有抑制活性。与吉非替尼或其他第一代TKIs不同，达克替尼（Dacomitinib）作为一种泛erbb抑制剂，也抑制WT和突变型HER2激酶的活性。　　

　　在西方和亚洲患者中进行的三个I期试验确定达克替尼（Dacomitinib）的最大耐受剂量为每天45mg，并选择这个剂量水平进行进一步的临床评价。最常见的限剂量药物相关不良事件是皮肤和胃肠道毒性。三个试验一致表明，血药浓度和其他药代动力学参数随口服达克替尼（Dacomitinib）剂量的增加而成比例增加，没有明显的食物影响。　　

　　在美国进行的一期试验中，预估达克替尼（Dacomitinib）的半衰期为59-85小时。在小组曾接受第一代EGFRTKIs和/或化疗的NSCLC患者中观察到中度的初步临床活性。在肿瘤中存在EGFRT790M突变的EGFRtki耐药患者中未见客观反应。详情请扫码咨询：