他拉唑帕尼talazoparib治疗的疗效和优点在统计学上显著优于PCT

　　在gbrca1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者中，在多个亚组中，他拉唑帕尼治疗的疗效和优点在统计学上显著优于PCT。广泛的亚组研究，但重点落在两个乳腺癌患者亚组:HR+/HER2−和TNBC。HR+/HER2−乳腺癌或TNBC患者使用他拉唑帕尼均比PCT有更好的预后。　　

　　无论突变是gBRCA1还是gBRCA2，他拉唑帕尼的临床结果(PFS、客观缓解、DOR和临床效益)都优于PCT。他拉唑帕尼治疗时间更长，更多患者在12个月的时间内接受他拉唑帕尼。与BRCA1亚组相比，更多的患者在BRCA2亚组中获得了临床益处。这种临床获益的差异与gBRCA1vsgBRCA2突变和转移性乳腺癌患者的不同生物学和历史结果差异是一致的。　

　　TNBC患者当中，PFS、客观的反应，在那些接受talazoparib和临床效益高于那些接受PCT(PFSHR=0.60，95%CI=0.41-0.87，奥尔=61.8%vs12.5%，和CBR=61.5%vs21.7%)，包括一个子集的患者长期应对talazoparibTNBC患者在12月(17%)。类似的观察结果与talazoparibPCT对HR+/HER2−疾病患者(PFSHR=0.47，95%CI=0.32-0.71，奥尔=63.2%vs37.9%，和CBR=74.5%vs46.4%)，还包括患者长时间响应的一个子集talazoparib(28%在12月HR+/HER2−病人)。　　

　　这些发现表明，对于TNBC和HR+/HER2−患者，他拉唑帕尼应被考虑作为一种可能的化疗方案，如艾瑞布林、卡培他滨、吉西他滨和长春瑞滨。同样，考虑到这些发现，同时认识到两组患者中约70%的患者有内脏疾病，约60%的患者之前至少接受过一种细胞毒性化疗方案，数据表明他拉唑帕尼在这一人群中是一个重要的治疗选择。最新ESO-ESMOABC42018指南支持这个结论与建议PARP抑制剂(olaparib或talazoparib)应被视为“合理治疗方案BRCA-associated转移性TNBC患者或腔的(在内分泌治疗进展后)/蒽环霉素治疗转移性乳腺癌之前有或没有紫杉烷(辅助和/或转移性设置)，因为它们的使用与PFS的好处，提高生命质量，和有利的毒性资料”。铂基化疗和PARP抑制剂的直接比较，有助于阐明最佳的治疗顺序。此外，最佳治疗测序gBRCA-mutatedHR+/HER2−乳腺癌是未知的，和当前的指导方针建议激素治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗4/6HR作为主要选择治疗+/HER2−疾病，尽管这些指南还建议PARP抑制剂的使用HR+/HER2−癌症。　　

　　他拉唑帕尼在HR+/HER2−和TNBC亚组中的安全性与ITT人群的安全性具有可比性和相似性。专家们的研究结果补充了可容忍的安全性。值得注意的是，在所有EORTCQLQ-C30和QLQ-BR23PRO量表中，与基线和TTD分析相比，PCT的总体变化没有统计学上显著优于他拉唑帕尼。这些研究结果表明，他拉唑帕尼在HR+/HER2−和TNBC亚群中均优于PCT。　　

　　而化疗通常是转移性乳腺癌患者的主要选择和内脏疾病，我们的数据表明，talazoparib有更好的PFS(HR=0.51，95%CI=0.37-0.70)和奥尔而PCT(分别为62.2%和25.5%)和一个更长的金龟子(分别为5.3和3.1个月)。此外，他拉唑帕尼对晚期乳腺癌、疾病部位和/或可测量疾病(仅骨骼疾病和非内脏疾病的HRs分别为0.50和0.51)不论既往是否使用过化疗方案都是有效的。　　

　　随机、对照、大型III期临床试验比较与其他PCT铂单药治疗药物在局部晚期或转移性乳腺癌患者和gBRCA突变是缺乏，尽管最近的三期临床试验(包括三阴性乳腺癌试验)的一个小子集gBRCA突变患者(n=43)和得出结论，白金代理PFS的优越，或与多西他赛。然而，基于铂的化疗试验的PRO数据是有限的，这可能是在决定针对单个患者的治疗和顺序时需要考虑的一个因素。　　

　　在ABRAZO研究中，较长的无铂期与他拉唑帕尼疗效的增加相关，这表明铂治疗进展或停止铂治疗后不久的患者可能降低了对PARP抑制剂的疾病敏感性。病人参与EMBRACA获准得到铂在新辅助治疗或辅助设置，只要他们并没有从过去6个月内复发前剂量的铂治疗和被排除在外如果他们目标疾病进展而接受铂治疗局部晚期或转移性疾病。与接受PCT的患者相比，接受他拉唑帕尼的患者在临床结果上有更大的改善，尽管未接受铂类药物治疗的患者获益更大，与ABRAZO相似。即使一些关键的基线特征(如年龄小于50岁；ECOGPS)与化疗组患者预后较好相关(包括既往铂类治疗组和既往无铂类治疗组)，在这些亚组中仍观察到他拉唑帕尼优于PCT的疗效，预后较好。尽管他拉唑帕尼报告的个别不良事件的百分比较高，但与PCT相比，无论是否接受过铂类治疗，他拉唑帕尼因不良事件而永久停止治疗的患者百分比较低。　　

　　本研究有一定的局限性，因为并非所有的亚组都可以分析全部的临床结果，因为有些亚组的规模小，有效率低(特别是在PCT组)，例如ECOGPS大于0，有中枢神经系统转移史。此外，研究对象主要是白人，其他种族的注册人数有限。然而，被认为最有意义的亚组(即HR+/HER2−vsTNBC)得到了充分的表征。本研究进一步限制是遗漏的以铂为基础的化疗作为一个选项在PCT的手臂，主要是因为单药、非铂类化疗护理是一个全球标准人口2013年研究最初设计时和紧身衣或三胞胎(有或没有铂疗法)并不被认为是适合这个病人的人口。需要对PARP抑制剂与铂基化疗进行面对面的比较，以了解其相对疗效、毒性和对优点的影响。最后，亚组分析可能会导致假阳性结果，因此在文章中加入了CIs，以便读者更好地评估不同亚组的效果。　　

　　总之，我们的数据强调，在大多数亚组中，gbrca1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者使用他拉唑帕尼(talazoparib)比PCT有统计学意义上显著更高的PFS、ORR和CBR，这包括许多预先指定的亚组(如HR+/HER2−或TNBC；BRCA1或BRCA2；是否有中枢神经系统转移史；贫穷或良好ECOGPS；较年轻或较年长的；可测量的疾病或不可测量的疾病；内脏疾病或非内脏疾病)，尽管其中一些亚组的样本量较小。在HR+/HER2−和TNBC亚组中，总体改善和TTD延迟的统计学显著性均优于PCT。亚组分析的结果与总体的结果一致。对这些额外的预先指定的亚组的分析将进一步帮助临床医生就各种gbrca突变的晚期乳腺癌患者的治疗选择做出知情的决定。详情请扫码咨询：