卡马替尼(capmatinib)与吉非替尼联用

　　卡马替尼（capmatinib）是一种口服生物利用型有效的I型MET抑制剂，对MET的选择性是其他测试激酶的10,000倍以上。2014年，单臂Ib / II期研究已经报道了卡马替尼联合吉非替尼的可接受的安全性和有希望的初步临床活性，该研究纳入了患有局部晚期或转移性EGFR突变MET失调的NSCLC的成年患者，EGFR TKI后进展治疗。最近，热切期待的整个研究结果已报告出来。

　　关于当前研究的MET生物标志物选择，要求Ib期患者的MET扩增定义为METGCN大于或等于5和/或MET/着丝粒比率大于或等于2.0，或MET过表达定义为大于≥50％具有中等或强染色强度的肿瘤细胞。在完成当前的Ib期研究后，研究人员确定卡马替尼（capmatinib）的II期推荐剂量为每天两次口服400 mg，将吉非替尼每天口服250 mg。对于第二阶段，患者最初需要具有METGCN大于或等于5的FISH或50％的肿瘤细胞具有MET免疫组织化学（IHC）2 + / 3 +；随后将其修改为大于或等于MET IHC 3+的四或50％肿瘤细胞的METGCN。

　　IHC用于评估治疗前后样品中下游途径活化的变化，例如磷酸化（p）-MET，p-ERK，p-AKT和p-S6。尽管实时聚合酶链反应（PCR）和荧光原位杂交（FISH）均可准确评估MET的拷贝数，但实时PCR不能区分真正的MET扩增和多体性。MET IHC倾向于错误地高估MET扩增，而FISH和MET / CEP7比率可以更准确地确定真正的基因组扩增。因此，用FISH确定MET基因的拷贝数（GCN），并且当有其他肿瘤组织可用时，进行下一代测序以鉴定和记录特定的MET突变（尽管在说明书中未提及特定的突变）。其他潜在的预测生物标志物包括MET / CEP7比，但研究人员发现，在当前研究中，与METGCN的反应更好。

　　II期部分的主要终点是通过实体肿瘤缓解评估标准（RECIST）1.1版确定的总体缓解率（ORR），在II期研究中这一比例为29％（100名患者中的29名），而在第二阶段研究中为27％ Ib和II期研究。虽然II期部分的总缓解率为29％，似乎比预期的要低，但一项探索性亚组分析涉及36名METGCN为6或更高的生物标志物富集组，缓解率为47％（36名患者中的17名） ）。无进展生存期（PFS）因METGCN而异；对于METGCN少于四个PFS为3.9个月，METGCN在PFS四和六间为5.4个月，METGCN大于或等于六个PFS为5.5个月。

　　卡马替尼和吉非替尼的组合相对可耐受的与治疗相关的3/4级不良事件（AEs）在161名患者中有46名（29％），在161名患者中有27名（17％）中止了治疗。在卡马替尼和吉非替尼之间未观察到明显的药物相互作用。尽管3/4级AE的发生频率很高，但与临床开发中其他选择性MET抑制剂（包括tepotinib，volitinib和glesatinib）产生的治疗相关不良事件相比，它是有利的。为了进行比较，在最近的GEOMETRY mono-1试验中，接受卡马替尼的患者中有84％患有AE，三分之一的患者具有3/4级AE。

　　当前的研究表明，在EGFR突变的MET失调的NSCLC中，卡马替尼和吉非替尼的组合具有治疗上限。IHC用于评估关键下游标志物（包括p-MET，p-ERK，p-AKT和p-S6）的激活变化，在所使用的剂量下，可以证明该途径具有出色的抑制作用。尽管如此，即使在METGCN大于或等于6且ORR为47％的患者亚组中，PFS的生存期也很短，只有5.5个月而没有长期缓解。缺乏持久的应答引起了人们对可能的肿瘤异质性的担忧，尽管对EGFR和MET的同时有效的阻断，其仍会导致对治疗的不同应答以及通过未知机制的快速获得性耐药。

　　另一个缺点是，尽管当前的研究针对的是吉非替尼和卡马替尼的组合，但在目前的临床实践中，奥西替尼已取代吉非替尼，用于一线治疗具有EGFR外显子19缺失或21外显子L858R突变的转移性NSCLC患者。鉴于EGFR突变的NSCLC的治疗环境日新月异，因此选择最有希望的介入药物组合和最合适的对照组非常困难。还需要注意的是，当前的研究主要涉及亚裔患者（81％），白种人患者（19％）；需要进一步的临床研究来评估观察到的缓解率是否可以推广到非亚洲患者人群。

　　除当前研究外，GEOMETRY mono-1试验的第二阶段初步结果已在2018年欧洲医学肿瘤学会大会上发表。这项多中心，开放标签，II期研究评估了成年患者EGFR和ALK阴性的晚期NSCLC具有MET扩增和/或MET突变（尤其是MET突变）的成年患者，口服两次卡马替尼400 mg口服口服卡马替尼的疗效和安全性外显子14跳过。未经治疗的患者（n = 25）的ORR令人印象深刻，为72％，先前接受治疗的患者（n = 69）的ORR为39％。有趣的是，在分析之时，反应的持续时间尚无法评估，这表明许多反应是持久的。微信扫描下方二维码了解更多：