卡马替尼(INC280)联用buparlisib的效果

　　为了评估合并纯合磷酸酶和肌腱蛋白同源性（PTEN）缺失，突变或蛋白丢失的复发性胶质母细胞瘤患者的最大耐受剂量（MTD）和或确定推荐的卡马替尼（INC280）和buparlisib联合使用的II期推荐剂量（RP2D）。

　　这项多中心，开放标签的Ib / II期研究包括成年胶质母细胞瘤患者，其间质-上皮转录因子（c-Met）扩增。在Ib期，患者接受与buparlisib联用的卡马替尼胶囊或片剂。在第二阶段，患者仅接受卡马替尼。使用针对神经胶质瘤的神经肿瘤反应标准中的反应评估集中评估反应。记录所有不良事件（AEs）并分级。

　　结果

　　33例患者进入Ib期，其中32例PTEN改变。尚未宣布RP2D是由于潜在的药物相互作用，可能导致缺乏疗效。因此，仅使用卡马替尼单药治疗的II期患者（包括10名患者）得以继续。最好的反应是30％的患者病情稳定。在选定的患者人群中，由于使用卡马替尼单药治疗的活动受限而停止了入组。在Ib期，常见的与治疗相关的AE是疲劳（36.4％），恶心（30.3％）和丙氨酸转氨酶升高（30.3％）。MTD被确定为卡马替尼 Tab 300 mg每天两次+ buparlisib 80 mg每天一次。在第二阶段，常见的AE是头痛（40.0％），便秘（30.0％），疲劳（30.0％）和脂肪酶升高（30.0％）。

　　结论

　　卡马替尼 / buparlisib的组合在复发性PTEN缺陷型胶质母细胞瘤患者中没有明确的活性。更严格的分子选择策略可能会产生更好的结果。

　　与单药卡马替尼（CINC280A2201，记录数据）相比，卡马替尼 400 mg BID与buparlisib 80 mg QID组合的曲线下面积（AUC）为0.73倍。与单药buparlisib相比，buparlisib 80 mg QD与卡马替尼 400 mg BID的AUC为0.38倍。目前尚不知道这种减少接触的机制，但不能忽略药物相互作用的可能性。

　　卡马替尼 + buparlisib的组合在这33例PTEN改变的胶质母细胞瘤患者中显示出非常有限的活性。由于潜在的药物相互作用，因此未宣布RP2D，因此药物暴露率低，这可能导致在Ib期使用卡马替尼和布帕利西布联合药物缺乏观察到的疗效。因此，没有启动计划用于第二阶段的合并部门。

　　在II期卡马替尼单药治疗组中，招募了10名患者。没有患者达到部分（PR）或完全缓解（CR）。在II期阶段，每10例患者中有3例（30.0％）观察到稳定疾病（SD）的最佳反应，持续时间从治疗开始到疾病进展持续16-20周，与暴露时间相似。由于卡马替尼单药疗法（400 mg BID Tab）在该复发性胶质母细胞瘤患者中观察到的活动有限，因此在预先计划的无效性分析和主要终点，6个月无进展生存率后，就停止了患者的入组由于样本量不足，因此未进行评估。微信扫描下方二维码了解更多：