达克替尼Dacomitinib在体外对HER2扩增的USC具有显著的活性

　　目标：　　

　　USC是一种侵袭性的子宫内膜癌亚型，预后极差。高达35%的USC可通过免疫组化(IHC)在强水平(即3 +)过表达表皮生长因子受体-2 (HER2/Neu)或通过荧光原位杂交(FISH) harbor HER2/Neu基因扩增。在这项研究中，我们评估了有HER 2/neu基因扩增和没有扩增的USC细胞系对达克替尼的敏感性，达克替尼是一种不可逆的泛人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。　　

　　材料和方法：　　

　　8个原代细胞系(4个含有FISH扩增的HER 2/neu基因，4个FISH−细胞系)在体外生长速率相似，通过活性/增殖试验进行评估。采用流式细胞仪测定达克替尼对细胞生长、细胞周期分布和信号转导的影响。　　

　　结果：　　

　　与FISH−USC相比，Dacomitinib对HER2/neu FISH+ USC细胞株的生长抑制显著增强(FISH+的Dacomitinib IC50均值±0.003355μM与FISH−肿瘤的1.498±0.2209μM, P<0.0001)。达克替尼的生长抑制与磷酸化HER2/neu和S6转录因子显著和剂量依赖的下降有关，并与FISH+ USC的G0/G1细胞周期的剂量依赖和时间依赖的阻滞有关。

　　结论：　　

　　达克替尼对化疗耐药的HER2/neu基因扩增的USC显著有效。在对标准挽救性化疗有耐药性的HER2/neu FISH+ USC患者中使用达克替尼进行临床研究是有必要的。　　

　　针对复发性化疗耐药的南表皮肉瘤开发新的有效疗法仍然是一个未得到满足的医疗需求。曲妥珠单抗是一种人源化抗HER2/neu单抗，在HER2扩增型乳腺癌患者中具有显著的临床活性。然而，尽管有令人鼓舞的病例报道，当GOG将曲妥珠单抗作为单一药物评估在HER2/neu过表达的异质子宫内膜癌患者组(即GOG- 181b)时，它未能显示显著的活性。目前正在进行的临床试验正在评估曲妥珠单抗联合化疗对HER2/neu扩增性USC患者的疗效，不可逆的泛erbb受体酪氨酸激酶抑制剂(如达克替尼)的某些特性，提示抗USC可能具有更高的临床活性。　　

　　例如，乳腺癌研究报告显示，曲妥珠单抗可能间歇性地与HER2结合，或由于受体构象变异而具有较低的亲和力。这些相互作用导致抑制通过HER2通路的信号传导，但在抑制HER2扩增肿瘤的增殖途径上可能不如预期的有效。此外，HER2扩增型乳腺癌患者的回顾性数据显示，p95HER2截断患者对使用曲妥珠单抗进行HER2治疗的反应较低。与这些曲妥珠单抗耐药在USC中活跃的机制一致，我们小组最近证实，带有HER2/neu扩增[33]的USC患者体内外通常发生p95HER2脱落。　　

　　游离漂浮受体从肿瘤表面释放与曲妥珠单抗竞争，降低细胞膜相关肿瘤受体的生物利用度。重要的是，小的酪氨酸激酶抑制剂达克替尼可以潜在地绕过这些问题，乳腺癌的临床前数据支持这一观点。事实上，达克替尼分子设计允许它通过靶向半胱氨酸残基[34]结合在ErbB 1和erbbb2受体相关的酪氨酸激酶的ATP口袋中。这个残基在这两个受体之间是保守的，这给了达克替尼共享特异性。因此，与曲妥珠单抗相比，通过不可逆的细胞内ATP囊袋的共同修饰抑制这些受体可能在HER2/neu扩增子宫癌中提供更强大的抗肿瘤作用。　　

　　与此观点一致的是，我们的实验结果表明达克替尼对原发性HER2扩增的子宫浆液癌细胞系具有显著的活性。事实上，我们的体外实验结果显示，在不可逆的HER2/neu抑制剂的作用下，HER2/neu扩增的原代USC细胞系(含或不含c-erbB2基因扩增)明显具有更高的敏感性(IC50值约为100倍)。此外，达克替尼治疗HER2/neu扩增性子宫浆液性癌显著抑制HER2自身磷酸化，转录因子S6磷酸化显著降低。这些细胞信号的变化，与肿瘤驱动通路HER2/neu的抑制有关，使得细胞周期的G0/G1期显著增加。G1期细胞周期阻滞导致细胞增殖减少，可能导致细胞凋亡。　　

　　我们对原代USC细胞系的研究结果与使用达克替尼对抗her2扩增的乳腺癌和肺癌细胞系的临床前研究中发表的数据相似。基于上述临床前数据的癌症患者的I期临床试验表明，达克替尼在人体中每日最大剂量为45mg时总体上是安全且耐受性良好的。在这些研究中，吉非替尼/厄洛替尼治疗NSCLC患者显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，剂量限制毒性包括口腔炎和皮肤毒性，而最常见的不良事件是轻微的，主要与皮肤毒性、疲劳和胃肠道副作用(包括腹泻、恶心和呕吐)有关。　　

　　一项随机II期研究的数据显示，与可逆性EGFR抑制剂厄洛替尼相比，达克替尼在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中位无进展生存期(PFS)从厄洛替尼治疗的1.91个月显著改善至2.86个月。皮肤效应和腹泻也是最显著的不良事件，这些事件的严重程度为轻度或中度，且可控制。总之，本研究提供的新的临床前数据表明，达克替尼在体外对HER2扩增的USC具有显著的活性，因此，它可能代表了一种新的治疗方案，用于治疗对化疗有耐药性的部分USC患者。使用达克替尼（Dacomitinib）对USC过表达HER2/neu进行II期研究是值得的。详情请扫码咨询：