多泽润/达克替尼的腹泻和皮疹

　　ARCHER 1042研究的第三组研究了计划中的4天中断治疗达克替尼的影响。多泽润达克替尼（45 mg QD）治疗的患者首次出现腹泻和皮疹的中位时间分别为10天和11天。因此，剂量中断计划在周期1的第11天开始。我们选择剂量中断的持续时间为四天（1）以便正常组织水平修复，（2）基于暂时停药后观察到的症状改善其他达克替尼研究中的药物治疗。

　　在美国第一阶段ARCHER 1001试验，韩国第一阶段ARCHER 1003试验和日本第一阶段ARCHER 1005试验中，较早报道了达科替尼给药14天后的血浆PK参数。在ARCHER 1042的研究组10中，观察到的达克替尼血浆中值C最大值（83.40 ng / mL）和观察到的中值Tmax值（5.85 h）在ARCHER 1042队列III中进行45 mg QD给药10天后，与周期1天14值一致在上述研究中报道。在其他研究中，在ARCHER 1042队列III中，在服药10天后24小时内观察到的达克替尼中位暴露水平（1620 ng·h / mL）与在稳态下观察到的24小时内暴露水平相似。

　　由于计划的4天剂量中断，在ARCHER 1042队列3的周期1的第11天至第14天，平均达克替尼平均中位浓度（42.63 ng / mL）约为观察到的中位Cmax值的50％。达克替尼即将停药（即第1周期的第10天）。在其他试验中，比较了ARCHER 1042队列III的第4天剂量中断期间达克替尼的平均浓度与达克替尼以45 mg QD给药14天后的中位Cmax值进行比较的情况。在4天的剂量中断期间，血浆达克替尼的平均中值浓度也低于中值Cmax在韩国ARCHER 1003期I期临床试验中，以30 mg QD剂量的达克替尼给药14天后，血糖值（59.9 ng / mL）。

　　很难确定在4天的剂量中断期间达克替尼的平均血浆中位数浓度（42.63 ng / mL）是否足以抑制晚期NSCLC中具有激活突变的EGFR酪氨酸激酶，因为关于疗效的公开数据有限剂量<30 mg QD的达克替尼的研究：（1）在美国I期ARCHER 1001期试验中，一名以EGFR激活突变的晚期NSCLC患者在以16 mg QD的剂量使用达克替尼时有部分反应；（2）在日本第一期ARCHER 1005试验中，一名患有EGFR的NSCLC患者当以15 mg QD给药达可替尼时，活化突变具有部分反应；（3）在韩国ARCHER 1003期I期试验中，没有患者接受QD <30 mg QD的达可替尼治疗。

　　ARCHER 1042研究的队列III的次要研究终点包括用于SDAEI，腹泻和口腔炎的并用药物，以及达克替尼的总体安全性。在治疗的前8周中，队列III中总共有76％的患者接受了腹泻用药，有44％的患者患有口腔炎并用了药物，而80％的SDAEIs接受了用药。这与达克替尼在第3组研究中的安全性相一致，在该研究中，有92％的患者在治疗的前8周中经历了任何程度的腹泻，其中64％经历了口腔炎，> 55％经历了皮肤毒性（60％经历了痤疮样皮炎，56 ％的人经历过皮肤干燥，56％的人经历过甲沟炎。

　　尽管达克替尼的安全性概况是ARCHER 1042研究第3组的次要终点，但该目的与其他达克替尼临床研究的安全性比较不是一个目标。因此，很难得出关于4天剂量中断对达克替尼诱导的AE的影响的确切结论。在ARCHER 1017 II期临床试验中，患者接受了达可替尼治疗，而没有计划的剂量中断，作为具有EGFR激活突变的晚期NSCLC的一线治疗。在ARCHER 1017中，一组29名患者接受了45 mg达克替尼治疗。与该队列相比，ARCHER 1042研究的队列III具有较低的SAE发生率（队列III的发生率为24.0％，而ARCHER 1017组的则为37.9％），达克替尼因AE暂时中断的发生率较低（24.0％，对ARCHER 1017的队列中为72.4％，3级或4级AE的发生率较低（ARCHER 1017的队列中为60％，而69.0％）。ARCHER 1042队列III中5级AE的发生率（8.0％）与ARCHER 1017队列中6.9％的发生率相似。

　　在针对队列III患者的Skindex-16调查中，PRO指出，与基线评分相比，所有就诊的评分都有临床意义的恶化。此外，针对腹泻和口腔炎症状的PRO提示在达克替尼治疗期间，改良的OMDQ评分恶化。Skindex-16调查和改良的OMDQ评分的恶化与研究者报告的皮肤和胃肠道毒性TEAE一致。较长的剂量中断或更频繁的剂量中断可能对PRO产生积极影响并改善了安全性。

　　总之，来自ARCHER 1042研究的队列III的数据表明，在停药4天期间，平均平均血浆中达克替尼的浓度约为刚停药前获得的中值Cmax的50％。还指出了SAE发生率下降和由于AEs导致达可替尼暂时中断的趋势。我们先前曾报道过ARCHER 1042研究的同类研究I的数据表明，强力霉素可降低达克替尼诱导的≥2SDAEI的发生率。微信扫描下方二维码了解更多：