多泽润/达克替尼在一线治疗中的作用

　　鉴于关于达克替尼（多泽润）的一线治疗作为EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗的有希望的已发表的II期临床数据，人们希望达科替尼在EGFR突变型患者中比吉非替尼具有更好的PFS，但这是否会转化为PFS改善50％（HR仍然需要确定ARCHER 1050中的<0.67）。然而，吉非替尼和厄洛替尼已根深蒂固，成为EGFR突变患者的一线治疗药物，具有较好的副作用，并且可能为付款人/患者带来更低的费用，尤其是当吉非替尼的某些关键专利指标在许多国家/地区到期时，此外，基于LUX-Lung-3试验，阿法替尼于2013年底被批准为晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的一线治疗药物。

　　尽管阿法替尼可能比第一代EGFR TKIs有更多的副作用，但最新数据表明，与顺铂/培美曲塞化疗相比，阿法替尼导致携带外显子19缺失的EGFR突变患者的OS发生率有统计学显着改善，表明第二代一代EGFR TKI比第一代EGFR TKI更高。因此，临床医生不仅要在ARCHER 1050中将吉非替尼的PFS改善50％，还将在具有EGFR的患者中OS的统计学改善外显子19缺失，尽管将与吉非替尼而非化疗进行比较，但效果可能较差。与第一代EGFR TKI相比，在EGFR外显子19缺失患者中OS产生统计学上显着改善的能力将成为重要的临床决定因素，从而被达克替尼广泛采用。最后，鉴于ARCHER 1050仅在北美以外地区进行，美国食品和药物管理局是否会根据仅在美国/北美以外地区进行的关键性试验批准达克替尼，尽管这一批准并非绝对要求注册才能注册美国/北美患者。

　　无论如何，科学上需要从ARCHER 1050出现的重要相关科学之一是确定对达克替尼的耐药机制作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。据报道，作为EGFR突变患者的一线治疗，在阿法替尼上进展后可发生T790M抗性突变。对达克替尼产生的耐药性是否会涉及T790M突变尚待观察。但是，如果具有优先权，鉴于ARCHER 1002中没有响应者，那么达克替尼不太可能克服T790M的出现。达克替尼对T790M的抗药性在100-500 nM之间。还需要考虑至少五个专门针对T790M突变而不是WT EGFR的第三代EGFR TKI（CO-1686，AZD9121，HM61713，EFG816和ASP8273）的快速临床开发。这些第三代EGFR TKI中针对T790M的IC50处于单位数纳摩尔范围内。此外，这些化合物已显示出对T790M的显着临床活性，而没有通常的毒性抑制WT EGFR，例如皮疹或腹泻。详情请扫描下方二维码咨询：