达克替尼(dacomitinib)的临床活性

　　根据7项前瞻性随机III期临床试验，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被牢固确立为具有激活EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。然而，尽管与铂类双重化疗相比，总体缓解率显着提高，中位无进展生存期得到了改善，但由于获得性耐药的出现，接受EGFR TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者总是进展，其中Gatekeeper T790M突变占达到60％的抵抗机制。第二代不可逆的EGFR TKIs除共同激活的EGFR以外，还部分地抑制了T790M突变。达克替尼（dacomitinib）就是一种这样的第二代EGFR TKI，旨在抑制野生型（WT）EGFR和EGFR T790M。

　　阿法替尼是另一种第二代EGR TKI，现已被批准用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，而达克替尼仍在继续进行临床评估。我们将回顾从第一阶段到第三阶段的达克替尼的临床开发情况，包括最近发表的两项阴性的大规模大规模的第三阶段随机阴性试验（ARCHER 1009，NCIC-BR-26）。另一项大规模随机试验（ARCHER 1050）的结果比较了达克替尼和吉非替尼作为未经治疗的晚期EGFR的一线治疗的情况突变的非小细胞肺癌患者将很快上市，并将作为达克替尼在非小细胞肺癌中潜在批准的关键试验。

　　同时，优先且有效抑制EGFR T790M但不抑制WT EGFR的第三代EGFR TKI正在大规模临床开发中，其中一些EGFR TKI已获得美国食品和药物管理局的“突破性”认证，可能会在2015年底获得批准。鉴于第三代EGFR TKI的快速发展以及吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼被批准作为EGFR的一线治疗药物对于突变的非小细胞肺癌患者，达克替尼在非小细胞肺癌治疗中的未来作用似乎受到限制。

　　ARCHER 1002是单药研究的达克替尼在厄洛替尼和至少一种且不超过两种化疗方案（新辅助/辅助/研究方案无效）的NSCLC患者中的应用。病人必须是或者KRASWT由蝎子扩增阻滞突变系统等位基因特异性聚合酶链反应测定或假定为KRASWT如果被证明怀有共同活化肿瘤EGFR突变（外显子19缺失，L858R）中，用ORR作为主要终点。有趣的是，在两个不同的患者队列（腺癌和非腺癌）中分析了主要终点。

　　腺癌和非腺癌患者的ORR分别为4.8％和6.3％，因此未达到腺癌患者指定的主要终点（> = 5％），但未达到非腺癌患者的终点（> = 1％）。EGFR突变患者的ORR仅为8％，在6周时的疾病控制率为68％。在这6例T790MEGFR突变患者中，达可替尼没有RECIST（实体瘤反应评估标准）反应。值得注意的是，KRASWT NSCLC患者的ORR和PFS与厄洛替尼或吉非替尼报告的结果相似。尽管入组患者接受了充分的预处理，并且样本量很小，但在腺癌患者，EGFR T790M患者和EGFR突变患者中发现的低ORR令人失望地低。

　　ARCHER 1017是达克替尼在未经临床治疗的晚期NSCLC患者中进行的第二项单臂II期研究，其临床病理特征丰富了可激活EGFR突变（腺癌，从不吸烟者定义为＜100支香烟寿命或从前轻度吸烟者定义为＜10包-自上次吸烟和KRASWT（如果是非亚洲人）或EGFR突变的NSCLC患者起算，至少15年或15年以上，无论吸烟状况如何。在提供IPASS数据后，将EGFR突变队列添加到试验中，表明EGFR TKI的活性在分子定义的EGFR中最有效突变患者，而不是使用临床特征为EGFR TKIs选择患者。回顾性分析根据临床因素招募的患者可利用组织上的EGFR突变。该研究的主要终点是4个月时的PFS，但未对放射学反应进行独立的中央评估。已开始对患有HER2突变或HER2基因扩增的患者进行研究的第二阶段，但尚未见报道。

　　4个月PFS率为76.8％，中位PFS为11.5个月。在呼吸困难，胸痛和咳嗽方面，生活质量也有临床上有意义的改善。入组患者中共有53名确诊EGFR突变（45名具有常见EGFR突变：外显子19缺失[n = 25]或外显子21 L858R替代[n = 20]）。重要的是，这些具有两种常见EGFR突变的患者的中位PFS为18.2个月，ORR为75.6％。此外，对于有两种常见EGFR突变的45名患者，估计的中位OS为40.2个月。外显子19缺失患者和L858R替代患者在ORR（75％比76％），中位PFS（16.6个月[95％CI 11.5-25.7]和18.3个月[95％]方面无显着差异。 CI 9.2–24.8]或估计的OS（40.0个月[未达到95％CI 23.0]与46.0个月[未达到95％CI 24.8]）。即使在该II期研究中，达克替尼在EGFR突变患者中达到的中位PFS也令人印象深刻，与阿法替尼在LUX-Lung-2中实现的中位PFS相似（外显子19缺失作为一线治疗需要15.6个月；所有研究者都进行了评估，并期望ARCHER 1050试验（稍后讨论）会是阳性的。

　　同样重要的是，这14例EGFRWT NSCLC患者的ORR，中位PFS和估计中位OS为7.1％（95％CI 0.2-33.9），2.1个月（95％CI 2.9-7.4）和19.7个月（95％CI 3.5–24.3）。尽管EGFRWT患者人数很少，但这些数据进一步表明，达克替尼的临床活性与第一代EGFR TKI（吉非替尼和厄洛替尼）相似。详情请扫描下方二维码咨询：