达可替尼/多泽润治疗EGFR阳性非小细胞肺癌的详情

　　非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR突变的鉴定深刻改变了这种带有DNA改变的疾病的治疗方法，这种改变分别发生在白种人和亚洲患者中约10-15％和45-50％。从2009年到如今，许多关键的随机试验评估了不同的第一代和第二代EGFR TKI对携带EGFR突变的患者的疗效和安全性。在这些试验中，将阿法替尼，厄洛替尼和吉非替尼与基于铂的标准化疗方案进行了比较，结果显示中位无进展生存期（10至12个月），缓解率（RR），安全性和生活质量（QoL）显着提高，有利于靶剂。现在的达克替尼（多泽润）就是非常好用且推荐的了。

　　在这些不同的试验中，总体生存期总体上提高至25至30个月，但两组之间的差异无统计学意义（化学疗法和EGFR TKIs）。OS缺乏改善可能归因于从化学疗法到EGFR靶标药物的高转换率。之后，IIb LUX-Lung 7期是首次头对头随机临床试验，比较了未经治疗的IIIb / IV期NSCLC和常见EGFR突变患者中两种不同的EGFR TKIs，阿法替尼和吉非替尼。19个删除/ L858R），具有三个共同主要端点，分别为OS，PFS和故障时间（TTF）。在该试验中，阿法替尼与吉非替尼在OS方面无显着差异。

　　总体而言，这些基于许多随机试验的结果并未显示出第一代和第二代EGFR-TKI之间的显着差异。最近报道了ARCHER 1050试验的结果，这是第一项随机3期试验，直接比较了第一代EGFR TKI和第二代TKI，吉非替尼与达克替尼，作为EGFR阳性NSCLC的一线治疗方法。考虑到先前在这种情况下测试过的另一种第二代EGFR阿法替尼与第一代TKI相比没有显示出明显的改善，因此该试验的结果引起了对达可替尼的高度关注。

　　在ARCHER 1050中，将452名具有常见EGFR突变（外显子19缺失和外显子21 L858R）的患者随机接受达科替尼（n = 227）或吉非替尼（n = 225）。无进展生存率（主要终点）对于达克替尼治疗的患者有明显改善；14.7vs.9.2个月（HR 0.50，95％CI，0.47-0.74； P <0.001）。还考虑了亚洲和非亚洲患者人群，评估了无进展生存期，没有令人安慰的数据。确实，在亚洲患者中（131比128），PFS为18.2比10.9（HR 0.43，95％CI，0.32-0.59； P <0.0001），赞成使用达克替尼。相反，在非亚洲人群中（39vs.33），PFS为10.9vs。达克替尼和吉非替尼分别为9.1。接受达克替尼治疗的患者的反应显着增加，尽管两组中达到和客观反应的患者比例没有差异。

　　在疗效方面，安全性分析报告了51％的达可替尼治疗的患者发生任何不良事件的3级，而吉非替尼为30％。尽管考虑到达科替尼组的剂量减少率，但确认了这种毒性升高，总共发生了150例患者（66％）。其中，38％移至最低剂量30毫克/天，而28％移至适当的剂量减少直至15毫克/天。不久，这些数据证实了达可替尼在EGFR阳性人群中具有很高的活性，尽管受到相当可观的毒性影响，尽管显然不影响QoL，但对于长期治疗而言却是真正的致命弱点。

　　ARCHER 1050必须作为枢纽式头对头试验的参考，但显示出不同的限制，因此不允许考虑将达克替尼用于EGFR阳性NSCLC患者的新一线治疗。

　　首先，如上所述的毒性概况证实，泛阿TKIs如阿法替尼和达克替尼明显比吉非替尼有更高的毒性。第二，该试验未招募有脑转移瘤（BM）的患者，这是作者建议的，因为达克替尼具有未知的穿透血脑屏障（BBB）的能力。考虑到在EGFR阳性NSCLC中，有30％的患者在基线时出现BM，有50％是终生风险，因此该排除标准成为研究药物活性并将结果与进行的其他随机试验间接比较的真正限制在过去的几年中。

　　第三，入选的亚洲和非亚洲患者的活动方式不同。考虑到在两项全白种人试验中评估的吉非替尼和厄洛替尼的确证活性，ARCHER 1050作者报告的结果并未解释仍未解决且未明确解释的这一问题。第四，FLAURA试验的后续结果使人们在EGFR阳性NSCLC的房间内将视线完全转移到了新的视野。的确，几个月后ARCHER 1050最终数据的呈现，也获得了FLAURA 3期研究的结果，在此背景下，标准明显提高了。确实，在FLAURA试验中，第三代EGFR TKIs奥西替尼在未接受EGFR阳性TKI的相同背景下，中位PFS为18.9，而第一代EGFR（厄洛替尼/吉非替尼）为10.2（HR 0.46，95％CI） ，0.37–0.57； P <0.001）。PFS的显着改善与响应时间更长且无安全隐患有关。在此基础上，奥美替尼的活性在患有BM且无基线的患者中均显着优越。

　　EGFR阳性NSCLC的FLAURA试验和ALK重排的NSCLC的ALEX试验必须作为精密医学时代的参考，显示出统计学和临床上的显着改善，而与毒性谱无关，并且BM活性高，减轻了全脑姑息放疗的无舒适感。尽管与研究方案设计和活动/安全性有关的问题不同，但达克替尼已证实与吉非替尼相比，中位PFS的改善远好于所有预期，但并未发现有能力在EGFR阳性单纯NSCLC患者的主要街道上移动，并保持弱化和令人信服的治疗方案。现在达克替尼效果也还是比较不错，更多详情可咨询下方微信。