达克替尼Dacomitinib临床研究的安全性比较

　　在ARCHER1042研究的第三组队列中，研究了计划中断达克替尼治疗4天的影响。使用达克替尼(45mgQD)治疗的患者首次出现腹泻和皮疹的中位时间分别为10天和11天。因此，预定从第1周期第11天开始中断给药。我们选择中断给药时间为4天(1)考虑到正常的组织水平修复，(2)根据其他达克替尼研究中观察到的暂时停药后症状改善。　　

　　早前在美国一期ARCHER1001试验、韩国一期ARCHER1003试验和日本一期ARCHER1005试验中都报道过达克替尼给药14天后的血浆PK参数。ARCHER1042队列III中达克替尼的血浆中位数Cmax(83.40ng/mL)和中位数Tmax(5.85h)，45mg达克米替尼QD剂量10天，与上述研究报道的第1天14周期值一致。在ARCHER1042(1620ng·h/mL)队列III中，在给药10天后，达克替尼暴露的中位数与其他研究中稳定状态下观察到的24小时暴露相似。　　

　　由于计划的4天剂量中断，平均中位数等离子达克替尼浓度在周期1天11到14(42.63ng/mL)第三组的弓箭手1042年大约50%的观察值Cmax达克替尼剂量之前中断的价值(即第十天循环)。　

　　在韩国第一阶段ARCHER1003试验中，4天剂量中断期间达克替尼的平均血浆浓度也低于达克米替尼给药14天后的中位Cmax值(59.9ng/mL)，剂量为30mgQD。很难确定平均中位数等离子达克替尼浓度在为期4天的剂量中断(42.63ng/mL)会高到足以抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶激活突变先进NSCLC以来发表的数据有限的功效达克替尼在<30毫克QD:(1)在美国I期ARCHER1001试验中，1例EGFR激活突变的晚期NSCLC患者在给予达克替尼16mgQD时出现部分应答；(2)在日本ARCHER1005期临床试验中，1例EGFR激活突变的NSCLC患者在给予达克替尼15mgQD时出现部分应答；(3)在韩国ARCHER1003期试验中，没有患者给予达克替尼<30mgQD。　　

　　ARCHER1042队列研究的次要终点包括伴有SDAEI、腹泻和口腔炎的药物，以及达克替尼的总体安全性。在治疗的前8周，共76%的III组患者接受了同时治疗腹泻的药物，44%的患者接受了同时治疗口腔炎的药物，80%的患者接受了同时治疗sdais的药物。这与达克替尼在队列III中的安全性一致，在治疗的前8周，92%的患者经历了任何级别的腹泻，64%的患者经历了口腔炎，而>55%的患者经历了皮肤毒性(60%的患者经历了痤疮样皮炎，56%的患者经历了皮肤干燥，56%的患者经历了甲沟炎)。　　

　　尽管达克替尼的安全性是ARCHER1042研究III队列的次要终点，但与其他达克替尼临床研究的安全性比较并不是目的。因此，对于达克替尼诱导的AEs中断4天的影响，很难得出明确的结论。在II期ARCHER1017试验中，患者给予达克替尼作为一线治疗伴有EGFR激活突变晚期NSCLC，没有计划的剂量中断。在ARCHER1017中，29名患者接受45mg达克替尼QD。　　

　　阿切尔与这群相比，第三组的1042年的研究较低发病率节约在第三组(24.0%vs37.9%)，发病率较低的临时中断达克替尼由于AEs(24.0%vs72.4%)，和3或4级AEs的发生率较低(60%vs69.0%)。ARCHER1042组III组5级AEs发生率(8.0%)与ARCHER1017组(6.9%)相似。然而，这些比较也有一些值得注意的地方。首先，这些队列来自两个独立的研究。其次，两个队列的达克替尼治疗的平均时间并不相同(ARCHER1042研究III组52.9周[范围:2.9-164.1周]，ARCHER1017研究队列71周[范围:4.1-237.6周])。　　

　　对III组患者的Skindex-16调查的意见表明，与基线评分相比，所有访问的评分有临床意义的恶化。此外，腹泻和口腔炎症状方面的优势表明，达克替尼(Dacomitinib)治疗期间，改良omdq评分恶化。Skindex-16调查和修改后的omdq评分的恶化与研究者报告的TEAEs皮肤和胃肠道毒性一致。更长的中断剂量或更频繁的中断剂量可能对PROs有积极的影响并改善安全性。详情请扫码咨询：