细胞周期调节前对于P0332991帕博西尼的临床前研究

　　众所周知，上述途径在癌症中的频繁激活导致人们在药理学上对其进行了阻断。第一代CDK抑制剂是非选择性CDK抑制剂，可阻断CDK4，但也具有明显的副作用。然而，近年来，开发了几种选择性CDK4 / 6抑制剂，并已进入临床研究。此类药物中最先进的药物是帕博西尼（P0332991）。

　　帕博西尼是有效的CDK4和CDK6口服抑制剂，可阻止Rb的下游磷酸化，从而导致G1阻滞。显示，在体内广泛使用人类肿瘤异种移植物，对小鼠口服PD 0332991会产生明显的肿瘤消退。此外，他们显示帕博西尼导致肿瘤组织中磷酸Rb的消除和增殖标记Ki-67以及E2F转录控制下基因的下调。鉴于帕博西尼的高功效和特异性，该药物计划在早期进行临床试验，以回答CDK4 / 6选择性抑制剂是否可以对癌症患者提供治疗益处的问题。

　　在进一步的临床前研究中，发现帕博西尼在原代骨髓骨髓瘤细胞中获得了CDK4 / 6的特异性抑制并诱导了G1阻滞，并阻止了已扩散的人骨髓瘤异种移植物中肿瘤的生长。此外，作者表明，当与第二种药物联合使用时帕博西尼的功效显着提高。

　　在这些早期结果的基础上，显示帕博西尼在骨髓瘤细胞中的功效。报道帕博西尼硼替佐米（一种广泛用于骨髓瘤治疗的蛋白酶体抑制剂）的组合在具有免疫功能的5T33MM骨髓瘤模型中提高了肿瘤抑制和存活率。实际上帕博西尼诱导G1阻滞使5T33MM肿瘤细胞对硼替佐米的杀伤敏感。作者推测，这种联合疗法应被证明对骨髓瘤患者有用。

　　但是，CDK4 / 6的改变不仅对恶性骨髓瘤很重要，而且对包括乳腺癌在内的多种其他类型的癌症也很重要。Finn等。在他们的开创性的临床前工作中描述了一组分子表征的人乳腺癌细胞系对PD 0332991的体外敏感性。他们使用了代表已知分子亚型（即腔内，HER2过表达，基础的47种）的乳腺癌细胞系，并确定了IC50每个细胞系的值（导致最大抑制一半的浓度）。

　　然后将这些结果与这些细胞系的基因表达数据进行比较，以表征与对帕博西尼的体外敏感性相关的基因。通常，雌激素受体（ER）阳性的管腔细胞系表现出最高的敏感性。当HER2被扩增时也是如此。相反，ER阴性的基础细胞系显示出最低的敏感性。Finn等人使用基因表达分析。鉴定了敏感和非敏感细胞系之间的450个差异表达基因。在敏感细胞系中上调了253个基因，在耐药系中上调了197个基因。敏感性与Rb和细胞周期蛋白D1（CCND1）表达增加以及p16表达减少呈正相关。这种表达方式符合上述CDK4 / 6抑制机制。

　　如预期的那样，细胞周期分析显示敏感细胞系中存在G0/1阻滞作用，蛋白质印迹分析表明Rb的磷酸化在敏感细胞系中被阻断。可以证明帕博西尼与他莫昔芬在ER阳性细胞系中和曲妥珠单抗在HER2扩增的细胞系中的组合在体外显示出强大的协同作用。此外，当将帕博西尼用作单一疗法或将这两种药物联合使用时，用帕博西尼治疗对他莫昔芬具有获得性耐药性的细胞系可逆转该耐药性。

　　作者总结了对帕博西尼临床开发的强大理论基础，进行了全面的临床前研究，该理论的重点是ER阳性腔和HER2扩增的乳腺癌。此外，他们提出将帕博西尼与抗雌激素或抗HER2疗法分别联合使用。相反，在另一项临床前研究中，PD 0332991降低了DNA损伤性细胞毒性药物（如卡铂）在小鼠乳腺癌异种移植物中的功效。根据这些发现，当用帕博西尼治疗小鼠时，卡铂（如血小板减少症）的众所周知的毒性得到改善。因此，作者得出结论，在需要CDK4 /的肿瘤中，不应将CDK4 / 6抑制剂与DNA损伤疗法联合使用。 对于帕博西尼如果需要了解更多，更多详情可咨询下方微信。