艾曲波帕/艾曲泊帕抑制人类巨细胞病毒复制

　　血小板生成素受体激动剂艾曲波帕（艾曲泊帕）已成功用于抵抗人类巨细胞病毒（HCMV）相关的免疫调节和抗病毒药物难治性血小板减少症。这些作用归因于艾曲波帕对巨核细胞的作用。在这里，我们测试了艾曲波帕是否也可以发挥直接的抗病毒作用。治疗性艾曲波帕浓度会抑制人成纤维细胞和成年间充质干细胞中HCMV复制，这些成纤维细胞和成年间充质干细胞感染了六种不同的病毒株和耐药株。艾曲波帕还协同增加了主要药物更昔洛韦的抗HCMV活性。

　　实验表明，艾曲波帕在病毒进入后干扰了HCMV的复制。艾曲波帕对血小板生成素受体阴性细胞和铁的添加有效3+阻止了抗HCMV的作用，表明它通过铁螯合抑制了HCMV复制。这对于造血干细胞移植后的血细胞减少症的治疗可能特别感兴趣，因为HCMV激活是移植失败的主要原因。由于治疗性艾曲波帕浓度可有效抵抗耐药性病毒，并协同增强更昔洛韦的疗效，因此艾曲波帕还是治疗难治性HCMV疾病的新药。

　　艾曲波帕是血小板生成素受体（也称为为c-MPL或MPL），其用于血小板减少症的治疗，其中包括丙型肝炎病毒相关的血小板减少症。它的使用也被建议用于造血干细胞移植和病例报告后血细胞减少的治疗支持其安全性和有效性。

　　人巨细胞病毒（HCMV）激活和HCMV相关疾病是领先的造血干细胞移植失败原因。可以使用抗HCMV药物，包括更昔洛韦，西多福韦和膦甲酸，但它们的使用会带来严重的副作用。特别地，使用更昔洛韦（和其前药缬更昔洛韦），支柱治疗巨细胞病毒病，的与严重的血液的副作用，包括血小板减少症有关。

　　一个病例报告描述了艾曲波帕在患有人巨细胞病毒（HCMV）相关的血小板减少症的具有免疫能力的患者中的使用。血小板减少症的免疫抑制治疗（泼尼松，静脉内免疫球蛋白，氨苯砜）与抗病毒治疗（更昔洛韦/缬更昔洛韦，HCMV超免疫球蛋白）相结合，只会导致暂时的血小板反应，随后复发。改变艾曲波帕的目的是在不使用免疫抑制疗法的情况下增加血小板计数，从而导致血小板水平持续增加，没有HCMV病毒血症的迹象，而且症状也没有缓解。观察到的效果归因于艾曲波帕克服了HCMV诱导的血小板生成抑制。但是，我们假设在与HCMV相关的血小板减少症患者的病例报告中，直接的抗病毒作用也可能有助于有益的结果。确实，我们发现艾罗波帕通过铁螯合发挥抗HCMV作用。

　　在这里，我们显示批准的血小板生成素受体激动剂艾曲波帕在感染了一系列不同病毒株和临床分离株（包括耐药株）的各种细胞类型中发挥抗HCMV作用。所观察到的IC50值范围为99 nM至4331纳米，这是在已报告超过45μM[治疗血浆浓度范围。艾曲波帕还可以协同增加批准的抗HCMV药物更昔洛韦的活性。

　　我们目前的数据表明，治疗性艾曲波帕水平会干扰HCMV复制，这可能有助于有益的临床结果。值得注意的是，艾曲波帕还被证明可以抑制血小板减少症候群病毒（Banyangvirus属（Phenuiviridae）的一种）引起的严重发烧的复制。

　　艾曲波帕的抗HCMV效果不太可能通过在血小板生成素受体作用引起，因为艾曲波帕是有效地不表达的血小板生成素受体，其在造血细胞表达的细胞类型。一致时，艾曲波帕也施加在感染鼠CMV小鼠成纤维细胞的抗病毒效果，虽然艾曲波帕的血液学效果是已知的物种特异性，并且不影响小鼠。

　　艾曲波帕还已知是铁螯合剂。Fe3+的添加阻止了Hi91菌株和临床分离的U1感染细胞中艾曲波帕介导的抗HCMV效应。因此，我们的数据表明艾曲波帕通过Fe3+螯合抑制HCMV复制。

　　结论：艾曲波帕可有效抵抗耐药病毒，并协同增强抗HCMV主体药物更昔洛韦的作用。艾曲波帕的抗HCMV活性可能特别受关注，因为它可用于治疗造血干细胞移植后的血细胞减少，因为HCMV的重新激活和疾病是移植失败的主要原因。微信扫描下方二维码了解更多: