奥希替尼/泰瑞沙及其代谢物都无法定量

　　本研究旨在评估SRI对晚期实体瘤患者奥希替尼PK的影响。该研究是按照美国食品和药物管理局(FDA)和EMA关于评估肾功能受损患者PK的指导原则设计的。根据FDA和EMA指南，在SRI患者和NRF患者中进行单剂量PK分析的减量PK研究设计被认为是合适的。之前的PK分析结果显示，奥希替尼及其活性代谢物的PK呈线性、剂量成比例(20-240mg)和时间无关，且单次剂量可预测稳态。　　

　　此外，基于对奥希替尼临床研究患者的人群PK分析，轻度至中度肾功能损害对奥希替尼的血浆清除率没有影响，因此认为SRI不太可能对奥希替尼的PK有显著影响。由于现有的SRI患者安全性数据有限，本研究纳入B部分(每日3个月剂量)，以进一步了解该患者群体的安全性特征。对伴随用药的全面回顾显示，在研究的PK阶段，没有患者服用CYP3A4/5强诱导剂或任何其他可能影响分析的药物。　　

　　我们的研究结果显示，基于AUC，与NRF患者相比，SRI患者暴露奥希替尼和AZ5104的剂量分别高1.85和1.62倍。相比之下，AZ7550的AUC约为NRF患者的0.74倍。与功能正常患者相比，SRI患者的奥希替尼Cmax是正常患者的1.19倍，AZ5104和AZ7550Cmax分别是0.86和0.57倍。对所有分析对象来说，患者之间的暴露差异很大；在方差分析比较中，90%的顺式是广泛的，除了AZ7550Cmax，所有90%的顺式都包含unity。　

　　在患有SRI和NRF的患者中，所有三种分析物的肾脏清除率都可以忽略不计。因此，肾脏清除率的变化不太可能解释在SRI患者中观察到的较高暴露。与其他研究显示肾损害会影响CYP3A酶的功能相似，这里的AZ5104和AZ7550(主要由CYP3A代谢)的变化在定性上与强CYP3A抑制剂伊曲康唑类似。　

　　本研究中NRF患者接受奥希替尼及其代谢物(AZ5104和AZ7550)的平均暴露量与其他研究中晚期NSCLC患者观察到的相似(本研究的平均AUC为11070nmol/L·h，其他研究的平均AUC为10590‐13520nmol/L·h。虽然在SRI患者中奥希替尼暴露较高，但尚不能确定奥希替尼与/或代谢物暴露于CrCL之间的相关性。本研究在NRF人群中也发现了数例奥希替尼AUC值较高的患者，与既往研究相似(AUC值最大值:74500nmol/L任手性h[NCT02161770]、25500nmol/L任手性h[NCT02163733]、40400nmol/L任手性h[NCT02157883])。此外，本研究中观察到的奥希替尼Cmax的上限范围与其他几个试验在单剂量条件下观察到的范围相似(1260nmol/L[NCT02161770]、704nmol/L[NCT02157883]和803nmol/L[NCT02908750])。　　

　　本研究中，两名AUC高于35000nmol/L的患者观察到的高个体奥希替尼暴露无法用其人口学和/或疾病特征解释，提示奥希替尼暴露存在差异性。在SRI患者中，较高的奥希替尼暴露不能用蛋白质结合的变化来解释。一般来说，肾功能损害可能与游离药物浓度的增加，这将导致药物增加间隙是清除从身体释放药物，预期的净效果，如果有的话，将是一个减少药物暴露总量不增加。　　

　　在任何评估样本的尿液和血浆超滤液中，奥希替尼及其代谢物(AZ5104和AZ7550)都无法定量。根据每种分析物的检出限和在血浆中观察到的浓度，奥希替尼、AZ5104和AZ7550分别有可能检出低于0.01%~0.1%、0.2%~1.7%和0.7%~9.3%的游离组分。这表明这三个分析物在场几乎完全束缚型在斯里兰卡患者和患者的联盟，这进一步表明，斯里兰卡没有改变绑定奥希替尼及其代谢产物的水平(AZ5104和AZ7550)在一定程度上检测尿液中游离浓度和血浆超滤液。　　

　　奥希替尼及其代谢产物是p‐糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白的次要底物；然而，考虑到奥希替尼在80mg剂量后的浓度，p-糖蛋白和/或乳腺癌耐药蛋白转运不太可能具有临床意义，因为这些转运蛋白预计在80mg剂量时将在肠腔内饱和。在SRI患者中观察到的较高剂量奥希替尼不太可能是肾脏疾病介导的这些转运蛋白改变的结果。　　

　　在SRI患者中，较高的奥希替尼暴露可能是由于本研究评估的患者数量有限(本研究中7例，人群PK分析中5例，共约1400例)。这是由于招募合格患者的困难，也是此类试验的普遍局限性。EMA的指导建议一个人口68例每组需要提供足够的PK数据，16这样，虽然研究人口很小，但足以评估SRI奥希替尼PK的的影响，我们观察到的结果体现在总体人口PK人口。　　

　　由于SRI患者数量有限，纳入所有患者进行线性回归和统计分析，并进行配对比较分析。所有这些分析都清楚地表明，与其他所有分析相比，本研究中肾损害的影响更高，这可能反映了数量有限和更高的可变性。值得注意的是，奥希替尼的剂量呈比例增加，160毫克剂量比80毫克剂量高2倍。因此，所有SRI患者的暴露增加1.48-1.85倍，低于160mg剂量观察到的暴露。一项匹配的比较分析表明，模拟100个临床试验时，SRI可能产生的影响是1.26倍。　　

　　尽管每个队列中的患者数量很少，但NRF患者和SRI患者在安全性方面没有明显差异。我们研究中报道的AEs的数量和类型与该患者群体的预期和目前已知的奥希替尼的安全性一致。此外，在持续暴露于奥希替尼12周期间或之后，没有发现任何安全信号。　　

　　肾损害并没有显著改变AZ5104代谢物/父母的Cmax和AUC，这两种代谢物占奥希替尼暴露量的11%以下。在SRI患者中，AZ7550代谢物/亲本比Cmax和AUC更低；代谢产物AUC低于奥希替尼暴露量的2%(SRI)或8%(NRF)。由于AZ7550在体外药理性质相似的奥希替尼暴露量中所占比例<10%，因此AZ7550代谢物/亲本暴露比的变化不考虑临床相关性。　　

　　基于AURAI期研究，在所有剂量的研究中(t7.9亿人20-240mg，一线人群80和160mg)，临床活性均得到证实，而在240mg剂量时，没有达到最大耐受剂量。临床实践中也应将奥希替尼的剂量减少到40mg，以控制药物相关的毒性，同时保持足够的奥希替尼疗效剂量水平。因此，它已经建立的增加意味着奥希替尼曝光小于2列车折(即小于接触相当于160毫克剂量)和减少不超过50%(即大于40毫克剂量)将不需要调整剂量，因为它将不太可能有临床意义的影响疗效或安全性。17奥希替尼在CL/F上显示了患者间PK的差异(受试者间差异为45%)23，因此，任何低于2倍(低于160mg剂量观察到的变化)的暴露变化都不太可能改变益处:风险比。　　

　　总之，平均奥希替尼（泰瑞沙）PK暴露在SRI患者比NRF患者更高。然而，暴露与CrCL之间缺乏相关性，以及在单次和多次给药后奥希替尼相似和一致的已知安全性，表明治疗SRI患者时不需要调整奥希替尼的剂量。然而，在本研究中，由于SRI导致的平均暴露量增加了近2倍，因此应该考虑对严重和终末期肾病患者进行适当的临床评估和持续监测。详情请扫码咨询：