奥希替尼/奥西替尼的药物相互作用

　　奥西替尼(奥希替尼)是一种有效的，高选择性，不可逆的表皮生长因子受体（EGFR）和T790M耐药性突变抑制剂。体外代谢数据表明，奥西替尼是细胞色素P450（CYP）3A4 / 5的底物，CYP3A的弱诱导剂和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的抑制剂。将肿瘤患者中奥西替尼的体外数据，临床药代动力学数据和药物相互作用（DDI）数据相结合，以开发基于生理的药代动力学（PBPK）模型并验证奥西替尼的DDI数据。

　　该模型预测观察到的奥西替尼单药治疗浓度分布在1.1倍以内，并且对观察到的血浆峰值浓度（Cmax）表现出良好的可预测性（1.7倍以内）与利福平，伊曲康唑和辛伐他汀并用但与瑞舒伐他汀合用时，曲线下面积（AUC）的DDI比率会发生变化。根据观察到的临床数据和PBPK模拟，当与强效CYP3A诱导剂一起给药时，奥希替尼的推荐剂量为每天一次160 mg。PBPK模型提示中度和弱CYP3A诱导剂无剂量调整。

　　奥西替尼（Tagrisso）是一种高度选择性，有效，口服生物利用度的小分子。它是表皮生长因子受体（EGFR）（已被EGFR酪氨酸激酶抑制剂突变）和具有T790M抗性突变的EGFR的不可逆抑制剂。1奥西替尼已获得美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局的批准，用于治疗转移性患者EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌。

　　在肿瘤患者中，奥西替尼被缓慢吸收，最大血浆浓度（Tmax）的中位数时间为6小时，口服清除率为14.2 L / h，分布体积为997 L，终末半衰期为〜 48小时。4在单次口服20至240 mg后，奥西替尼的平均峰值水平（Cmax）和曲线下面积（AUC）值呈剂量比例增加。连续给药15天后，观察到稳态时三倍积累。

　　体外数据表明，对奥西替尼代谢的最大贡献是细胞色素P450 3A（CYP3A4 / 5;代谢分数（fm）CYP3A = 54％），而肾清除率的贡献较小。奥希替尼可能与可显着抑制或诱导CYP3A的药物发生相互作用，因此5进行了使用强抑制剂和强诱导剂的临床研究。此外，由于奥西替尼在体外也是CYP3A的弱诱导剂，因此需要考虑它可能引起其他CYP3A底物的暴露变化的可能性，尤其是当其以多剂量给药时。此外，来自体外转运蛋白实验和基本的静态药物-药物相互作用（DDI）分析表明，奥西替尼有可能成为乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）的抑制剂，但有机阴离子转运的可能性不大多肽（OATP1B1和OATP1B3）和有机阳离子转运蛋白2（OCT2）。

　　这项基于PBPK模型的剂量建议补充了临床DDI研究，以在需要将奥西替尼与强效CYP3A诱导剂合并使用时确定合适的剂量（即，将奥西替尼剂量与强效CYP3A4诱导剂共同给药时增加至160 mg）。当奥西替尼与中度和/或弱CYP3A诱导剂一起使用时，无需调整剂量。如前所述，AURA I期研究证明了在所有研究剂量（20–240 mg）下的临床活性，在240 mg剂量下未达到最大耐受剂量。因此，根据暴露反应分析，平均暴露量在两倍（低于160 mg剂量或高于40 mg剂量）之内无需调整剂量，也不会改变奥西替尼的益处风险。微信扫描下方二维码了解更多: