哪些适合使用奥希替尼/泰瑞沙的患者是有用的

　　表皮生长因子受体(EGFR)突变的发现以及随后EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)基因型定向治疗的有效性的证实，标志着非小细胞肺癌(NSCLC)精准医学时代的到来。第一代和第二代EGFRTKIs，包括厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼，与一线铂基化疗相比，一直显示出更好的疗效和更好的毒性，目前是EGFR突变的晚期NSCLC患者的护理标准。然而，肿瘤总是对EGFRTKIs产生获得性耐药，因此限制了这些药物的长期疗效。EGFR基因第20外显子的T790M突变被认为是获得性耐药最常见的机制。　　

　　奥希替尼是一种第三代TKI药物，旨在靶向EGFRTKI致敏突变和T790M，同时保留野生型EGFR。基于其明显临床活性和良好的安全性证明早在I和II期试验，奥希替尼获得第一个批准2015年由美国食品和药物管理局和欧洲药品局在2016年初的表皮生长因子受体的治疗T790Mmutation-positiveNSCLC患者表皮生长因子受体TKI治疗后进展。最近三期AURA3试验的结果证明的优越性奥希替尼超过标准以铂为基础的双重化疗治疗的患者先进EGFRT790Mmutation-positive非小细胞肺癌的一线EGFRTKI治疗后疾病进展，因此明确建立第三代TKI作为保健的标准在此设置。　　

　　在这里，我们回顾了奥希替尼的临床前发现和I-III期临床试验的临床数据，包括其对中枢神经系统转移患者的疗效。我们进一步讨论目前用于分析T790M突变状态和对奥希替尼耐药的主要机制的方法。最后，我们展望了正在进行的奥希替尼和新型联合治疗可能继续改善egfr突变NSCLC患者的临床结果的试验。　　

　　直到最近，在对初始EGFRTKIs获得性耐药的情况下，还没有标准的治疗选择，在实验性药物的临床试验之外，EGFR突变的NSCLC患者在病情进展时通常接受铂基或单药化疗。奥希替尼导致了发展为第一代或第二代TKI治疗的肺癌患者管理范式的转变，从而支持了临床实践中需要在疾病进展时对EGFRTKI治疗或治疗后进行肿瘤基因分型，以评估EGFRT790M的生物标志物。奥希替尼也在中枢神经系统和软脑膜转移患者中表现出活性，这是特别相关的，考虑到可能使这些患者避免放疗或延迟其使用，包括WBRT，最终可能损害认知功能和生活质量。其他由不同制药公司生产的新型突变体选择性EGFRTKIs，包括EGF816、naquotinib(ASP8273)、avitinib(AC0010)和PF-06747775，正在临床开发中，并在早期研究中显示了有前景的活性和可管理的安全性。　　

　　我们急切地等待着来自正在进行的研究的更多数据来证实这些初步结果。尽管EGFR突变的NSCLC患者的治疗前景不断发展，但仍有几个问题有待解决，如不同一代EGFRTKIs的最佳治疗顺序。与标准的EGFRTKI治疗相比，奥希替尼正在一线进行测试，以确定预先使用不可逆抑制剂是否可以成为改善临床结果和延迟耐药的更有效策略。　　

　　另一个预防或延迟耐药发生的可能策略是将EGFR抑制剂与其他靶向药物提前联合使用。的确，厄洛替尼和贝伐珠单抗联合使用在egfr突变的NSCLC患者中导致长PFS，在BELIEF试验中，这种联合使用对T790M突变的患者有效，35%的患者证实了这种联合使用，PFS为16个月。通过高灵敏度的血检方法评估ctDNA中的T790M突变在临床实践中已经被证明是可行的，并且对于确定那些适合使用奥希替尼（泰瑞沙）的患者是有用的。　　

　　此外，如rociletinib的TIGER-X研究中所做的，采用下一代测序的高灵敏度定量分析方法，联合分析匹配的血液和尿液中的EGFR基因分型，可以进一步提高T790M突变检测的机会。尽管奥希替尼（泰瑞沙）对t790m突变型NSCLC有很高的疗效，与其他癌基因成瘾肿瘤类似，但由于肿瘤细胞在EGFRTKI的选择性压力下获得了额外的耐药机制，包括C797S突变，患者最终可能会进展。　　

　　一种新的EGFR抑制剂EAI045在体外和体内研究中已经证明能够克服T790M和C797S耐药，但其临床疗效仍需进一步研究。为了阐明对第一代、第二代和第三代EGFRTKIs的复杂和异质性耐药机制，对进展期肿瘤的分析仍然至关重要。通过ctDNA基因分型检测第三代EGFRTKIs耐药新机制是可行的，并提示需要为这些患者寻找新的治疗方法。　　

　　液体活检，不仅包括ctDNA还其他肿瘤来源如ctc和液，似乎是最吸引人的策略研究的动态演化与不同的EGFRTKIsoncogene-addicted肿瘤细胞治疗期间，从而使早期预警可能复发，帮助建立小说，潜在通道分子改变。详情请扫码咨询：