艾曲波帕/艾曲博帕能抑制尤文氏肉瘤细胞的增殖

　　尤因肉瘤是一种侵袭性的骨和软组织肉瘤，其治疗效果欠佳，且有明显的副作用。因此，迫切需要找到新的疗法，以改善尤因肉瘤肿瘤的儿童和成人的预后，同时减少与治疗有关的毒性。我们发现艾曲波帕（艾曲博帕）是FDA批准的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），目前正在评估其作为化学疗法诱导的血小板减少症的治疗方法，它在体外通过增殖和集落形成试验抑制尤因肉瘤细胞系的生长。然而，从机理的角度来看，血小板生成素受体在尤文氏肉瘤细胞中不表达，并且我们显示艾曲波帕通过螯合铁而损害尤文氏肉瘤细胞中的DNA复制并引起DNA损伤，这是该药物的“脱靶”效应。我们还发现，尤因肉瘤细胞对艾曲波帕的敏感性部分是由SLFN11介导的，它调节细胞对DNA复制应激的反应。

　　结论：尤文氏肉瘤细胞系对艾曲波帕敏感，该药物可通过螯合铁并抑制DNA复制来靶向肿瘤，并通过刺激血小板生成素受体减少化疗诱导的血小板减少，从而改善尤文氏肉瘤患者的预后。

　　尤因肉瘤是一个积极的骨和软组织癌。在大多数尤文肉瘤肿瘤癌基因的驱动程序，EWS-FLI1，被认定了两个十年前，而是直接瞄准了这一基因已经被证明具有挑战性。因此，目前的尤因肉瘤治疗包括细胞毒性化学疗法与外科手术和/或放射疗法的组合。AEWS0031临床试验（2001–2005年）显示，通过间隔压缩加强化疗，其中每2周而不是每3周给予长春新碱-阿霉素-环磷酰胺和异环磷酰胺-依托泊苷（VDC / IE）交替循环，可以改善结果适用于尤因肉瘤的儿童和成人。然而，尽管采用强化化学疗法进行治疗，但尤因肉瘤的儿童和成人的结局仍然欠佳。

　　在这项工作中，我们使用的可用数据通过PRISM药物再利用筛选，我们证明了在临床相关剂量下使用的艾曲波帕在增殖和集落形成试验中可降低体外尤因肉瘤细胞的生长。此外，从机理的角度来看，艾曲波帕会损害DNA复制，引起DNA损伤，并激活CHK1 DNA损伤反应途径。特罗波帕的典型靶标血小板生成素受体（MPL）在尤因肉瘤肿瘤中未表达。相反，我们确定了艾曲波帕的生长抑制作用部分归因于该药物的铁螯合特性，这为我们以前的工作提供了进一步的支持，该研究将铁螯合剂药物确定为Ewing肉瘤在体外和体外的独特易感性。值得注意的是，艾曲波帕也已报道靶向另外的癌症类型，包括白血病和肝细胞癌，通过铁螯合机制。

　　鉴定艾曲波帕抑制Ewing肉瘤细胞生长的这种脱靶机制可以帮助优化药物的抗癌功效。例如，我们显示了艾曲波帕激活CHK1 DNA损伤反应途径。与CHK1抑制剂，其在早期临床试验中被测试，艾曲波帕组合可以产生协同毒性。根据我们之前与铁螯合剂环吡酮的研究，环氯吡酮作为单一药物在体内减少尤因肉瘤异种移植物的生长方面仅具有中等作用，我们预计未来的工作将需要集中于确定药物组合策略。可以使用药物协同作用测试来找到最佳的药物组合，但是在血小板减少症发生率很高的方案中加入艾曲波帕可能在临床上更有意义。例如，血小板减少症是该标准的一个常见的副作用，一线化疗方案（VDC / IE）用于治疗尤文肉瘤。

　　此外，我们发现尤文氏肉瘤肿瘤中SLFN11的过表达介导了对艾曲波帕的敏感性，这为筛查中尤文肉瘤肿瘤的艾曲波帕的某些特异性提供了解释。此外，这些数据表明，SLFN11表达可作为生物标志物，以确定尤因肉瘤肿瘤的艾曲波帕到灵敏度，以及识别可能从治疗艾曲波帕[获益的其他癌症类型。

　　总之，我们的数据表明，艾曲波帕是一种耐受性良好的药物，用于治疗小儿慢性ITP和再生障碍性贫血，既可以减轻与治疗有关的血小板减少症，又可以通过铁螯合产生其他抗肿瘤毒性，从而为尤因肉瘤患者提供治疗益处和RNR抑制。微信扫描下方二维码了解更多: